摘要：藥品生產過程中可能產生偏差的因素較多，其中QA取樣所使用取樣工具的清潔效果也對生產中間過程及檢驗結果有至關重要的影響，且GMP中規定應證明取樣工具的清潔操作規程是充分有效的，所以制定一個有效的取樣工具清潔驗證方案至關重要。本文探討驗證方案僅供參考。

　　關鍵詞：取樣工具;清潔驗證;風險分析;偏差

　　GMP中規定所有工具和設備都必須有書面規定的清潔規程和記錄;應證明取樣工具的清潔操作規程是充分有效的。GMP的宗旨是最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險。制定有效的清潔規程是防止污染、交叉污染的重要舉措之一。而有效的清潔規程需要充分的清潔驗證來證明。因此對清潔驗證應給予充分重視。[1]

　　醫學論文投稿刊物：藥學與臨床研究刊于1993年，現為雙月刊，國內外公開出版發行。目前已發行至全國各省、市、自治區包括港、澳、臺等地區，擁有大量讀者。本刊強調藥學科技的普及與提高，著重報道具有綜合性、基礎性、實用性的科技成果和先進經驗。

　　1、驗證目的：證明潔凈區使用的取樣工具按根據GMP文件指導下，按照公司內制定的《取樣工具清潔標準操作規程》進行清潔，化學殘留物及微生物污染限度能達到規定的清潔限度要求，從而確保不會對下次取樣的產品造成污染。

　　2.指定驗證小組負責人及各職責驗證小組成員：列表中填寫本次驗證小組成員(包括小組負責人)的部門、姓名和在本次驗證中的職責。在驗證方案經相關部門經理簽字確認后，驗證小組正式成立。驗證開始前，驗證小組成員接受驗證方案培訓并明確各自職責，在驗證方案中簽字確認。

　　3.用表格方式列舉取樣器和生產產品的情況：可列表描述取樣器編號、取樣器名稱、規格、存放地點、清潔SOP編號、涉及產品名稱等信息每個取樣器應有專有獨立編號;“規格”項如是“小勺子”等無法準確描述取樣器規格情況，此項最好展示實物照片。

　　4.清潔說明：說明清潔方法(應有符合GMP規定的企業內部取樣工具清潔標準操作規程)。

　　5.待清潔時間(按照實際生產情況擬定從生產結束到開始清潔時限);清潔有效期(例清潔結束到再次使用該設備的時間不超過72小時(取樣時間在73小時后))。

　　6.檢驗方法:可通過附錄的形式體現具體檢驗方法涉及的文件和具體操作內容。

　　7.風險分析:驗證對象的選擇：取樣勺類取樣工具在取樣時雖然與產品直接接觸，但結構簡單，表面平滑，清洗較容易，且清潔結束后，干燥存放于塑料袋內，保存環境為D級潔凈區，保存期間滋生微生物風險較低，故可先不對其進行驗證。粘稠液體取樣器和固體粉末取樣器結構較復雜，相對清潔難度高，所以優先選取這兩種取樣器進行清潔驗證。

　　清潔驗證關鍵產品的選擇：分粘稠液體取樣器和固體粉末取樣器，根據此車間在產產品自身特點(是否為某品種產品專用取樣工具，產品中是否含有揮發油，產品溶解性等因素)，選擇最差條件產品，證明清潔方法有效性。清潔周期：清潔驗證采用每批進行大清潔驗證，共進行三次。清潔有效期：清潔有效期暫定為72h，有一定風險，本次驗證在設備清潔后0h和73h分別取樣，以確定設備最終清潔有效期。取樣點的選擇：根據設備的結構，選擇最難清潔部位作為取樣點。

　　8.測試列表:基于風險分析的結論，本次驗證須執行以下測試測試類型測試循環次數總測試次數目視檢查取樣器每次清潔后進行3個循環3×取樣點(5個)=15個活性藥物殘留每個活性殘留取樣進行3個循環3×取樣點(2個)=6個微生物殘留每個時間點的考察進行3個循環2×取樣點(5個)=10個9.接受標準:依據風險分析中確定的目標產品，粘稠液體均一性取樣器，SAL：表面積限度，mg/cm²，SSA：共線接觸面積，cm²，AR：淋洗取樣面積，cm²，V：淋洗水體積，L，RF：回收率，通常按照50%計算。

　　9.相關參數：取樣器的內徑：用字母表示a取樣器管長：用字母表示b取樣器外徑：用字母表示c②取樣器表面積計算過程：1、取樣器管體的內表面積2、取樣器管體的外表面積3、液體取樣器表面積=外管的外表面積+內管的內表面積固體粉末均一性取樣器，按照所生產產品按日服計量的1/1000、毒理和10ppm方法的計算，10ppm為最為嚴格的接受標準，故清潔驗證接受標準以10ppm計算法確定化學殘留限度。相關參數：取樣器的外直徑：用字母表示a取樣槽長：用字母表示b取樣槽寬：用字母表示c取樣槽深：用字母表示d尖頭母線長：用字母表示e取樣器外管長：用字母表示f取樣器內桿長：用字母表示g取樣器的內直徑：用字母表示j②取樣器表面積計算過程：1、外管的外表面積=尖頭的面積+取樣器管體的外表面積-三個開槽的面積測試類型及接受標準分別為：目視檢查——設備所有清潔部位：目視有無藥物殘留、淋洗水清澈透明活性藥物殘留——粘稠液體均一性取樣器限度Ld淋洗法-液≤Appm;固體粉末均一性取樣器限度Ld淋洗法-固≤Bppm微生物殘留——淋洗法：≤100cfu/ml;

　　10.取樣計劃：依據驗證范圍，對活性殘留、微生物殘留開展取樣測試，取樣整體計劃可列表描述(編號、時間點描述、考察項目)，具體的取樣計劃可參見附錄

　　11、驗證結果總結：(附錄列表)1)目視檢查結果2)微生物殘留檢查結果3)活性藥物殘留檢查結果

　　12.偏差：整理所有驗證過程中發現的偏差，并將清單列在下述的偏差清單中。記錄偏差編號及描述，記錄偏差解決日期并簽字。可列表描述編號、偏差描述、參照章節、責任人、完成日期等信息。

　　13.清潔再驗證：本次取樣工具的清潔驗證合格后，如果生產產品增加、清潔SOP改變、取樣器的改變均應進行清潔再驗證的評估。

　　14.驗證方案附錄：將驗證方案里涉及的附件附在方案之后序號、附錄名稱、頁數。

　　15.報告附件：

　　16.驗證報告書：結論和建議。

　　結束語

　　按照上述清潔驗證方案，可完成一個多品種生產車間QA取樣工具的清潔驗證。其中風險分析環節較為重要，要客觀全面深入的分析，根據取樣工具本身特點及所接觸產品特性篩選出最差條件作為驗證關鍵點。驗證過程如發生偏差，則應馬上糾察其原因，分析偏差級別，重大偏差事件需要重新篩查最差條件，以保證驗證的有效性，達到此次驗證目的。同時如果生產產品增加、清潔SOP改變、取樣工具的改變均應進行清潔再驗證的評估。

　　參考文獻[1]薛峰.關于藥品GMP檢查中清潔驗證常見問題的矯正.藥學與臨床研究2020,28(01),74-77

　　作者：岳穎