時間：2015年06月18日 分類：推薦論文 次數：
脊髓損傷雖然聽起來并不是什么大病，但大家可千萬別小看了它，因為脊髓損傷有很大可能會引起殘疾。在《中國脊柱脊髓雜志》近期所刊登的一篇文章里：研究脊髓損傷機制，我們詳細了解到了關于脊髓損傷機制的相關問題。
【關鍵詞】 脊髓損傷,機制,研究進展
脊髓損傷(SCI)是導致殘疾的重要原因，每年100萬人群中有20～40例的發(fā)生率，給病人和家庭帶來沉重的經濟，社會和精神負擔。SCI后引起的功能下降主要由原發(fā)性和繼發(fā)性損傷共同造成。
1 原發(fā)性損傷
原發(fā)損傷部位的機械力量直接剪切神經細胞和內皮細胞的胞膜，由于灰質區(qū)柔軟并富于血管，首先在這些區(qū)域形成出血壞死灶[1]。損傷后組織不均衡移動，也會在中心區(qū)出現出血，并有神經細胞膜和結締組織的剪切損害[2]。由于脊髓表面組織移動相對較小，硬脊膜附近的軸突常可存活下來，而灰質附近的軸突在SCI后受到嚴重損害[3]。因此，隨著脊髓壓縮的持續(xù)，會發(fā)生特殊的分子和細胞機制，進一步演化為繼發(fā)性損傷。
2 繼發(fā)性損傷
原發(fā)損傷盡管可直接造成損傷部位細胞死亡，但脊髓大的損傷主要源于繼發(fā)性損傷機制的存在。
2.1 壞死 繼發(fā)性損傷機制引起的壞死波在8h后即不可逆，并可沿原發(fā)損傷區(qū)向上下擴展兩個椎體水平。
2.2 梗死 梗死擴大了CNS組織的壞死，并顯著損傷神經元。原發(fā)性損傷可造成小動脈，毛細血管和小靜脈的損害，從而限制脊髓組織的血流供應[3]。繼發(fā)性損傷進一步加重了梗死，這些機制包括血管痙攣、血栓形成和神經源性休克，其中神經源性休克可造成心動過緩，低血壓，外周阻力降低和心輸出量減少[4]。在細胞水平，則表現為氧化磷酸化和糖酵解途徑喪失，ATP缺乏致使細胞膜通透性喪失，溶酶體內容物釋放和鈣依賴性自我破壞酶的激活，從而導致細胞死亡。
2.3 興奮毒性作用 SCI后，由于谷氨酸再攝取障礙，鈣離子依賴性谷氨酸突觸囊泡的胞吐作用以及細胞裂解致使胞內谷氨酸釋放，使得谷氨酸能環(huán)路被放大，胞外谷氨酸濃度持續(xù)上升。大量的胞外谷氨酸過度刺激它的離子型谷氨酸受體NMDA，AMPA和紅藻氨酸鹽，通過誘發(fā)興奮毒性波導致細胞死亡[5]。興奮毒性作用可通過鈣離子依賴機制導致神經細胞死亡。在這個機制中，慢性去極化使鈣離子通過電壓依賴鈣離子通道向胞內大量內流，并打開NMDA受體通道。鈣離子內流可由于胞內鈣離子庫的鈣動員和胞膜鈉/鈣逆交換進一步被增強，最終激活自身破壞性鈣離子依賴酶，從而引發(fā)細胞死亡[5]。
2.4 再灌注損傷 SCI后的前幾天，再灌注會加重脊髓組織的損傷。在缺血過程中，內皮細胞中的黃嘌呤脫氫酶發(fā)生限制性蛋白水解，經過修飾后轉變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，可把電子轉化為分子氧。當內皮細胞再次暴露于氧時，會導致酶反應并產生活性氧族(ROS)，進一步對組織造成損傷。ROS可通過改變CNS細胞的脂質，蛋白或核酸對CNS的細胞造成損害。在胞漿和細胞器的膜上，自由基可通過攻擊不飽和脂肪酸的雙鏈導致脂質過氧化。這個脂質自由基相互作用可產生過氧化物，進一步加重膜損傷。最近研究也發(fā)現ROS介導損害中一個關鍵的介質是超氧自由基和NO形成的過氧自由基[6]，在大鼠SCI模型中，過氧自由基與神經元凋亡直接相關。
2.5 凋亡 SCI后，凋亡在繼發(fā)性損傷中起重要作用。凋亡通過兩個階段發(fā)揮作用：初始階段，凋亡伴隨著壞死發(fā)生在多種類型細胞的變性中;在晚期階段，則主要局限于白質中包括少突膠質細胞。損傷后6h凋亡起始于損傷中心，此后數天內該區(qū)域的凋亡細胞穩(wěn)步增加。在1周時，凋亡數目開始減少，在遠離原發(fā)損傷部位的凋亡細胞則增多。凋亡主要由Fas介導，干預該途徑有潛在療效。SCI后，Fas配體主要表達在小膠質細胞和入侵的淋巴細胞上，而Fas受體(FasR)主要表達于少突膠質細胞上[7]。體外用FasR的可溶成分可阻斷SCI中Fas介導的細胞死亡[8]。
2.6 軸突瓦解和華勒變性 SCI后15min，軸突周圍即可出現腫脹，髓鞘板層之間相互遠離，也可伴有髓鞘的破裂，在24h時，胞外間隙中可見到軸突成分。隨著時間的推移，可看到損傷軸突廣泛脫髓鞘和異常中斷的生長錐。這些軸突變化最終伴有華勒變性，在嚙齒動物中持續(xù)數月，在人類中可持續(xù)數年[9]。華勒變性從纖維變性開始，伴有相關髓鞘的碎裂。繼而有碎片的聚集，并有巨噬細胞和小膠質細胞吞噬碎片[10]。
2.7 膠質瘢痕 組成膠質瘢痕的最早成分來自髓鞘和少突膠質細胞的碎片，還有在原發(fā)損傷中存活下來的少突膠質細胞。隨后有小膠質細胞的激活和遷移(48h)，并伴有血液中巨噬細胞的侵入。此時膠質瘢痕的細胞成分可容許軸突再生。與之同時，來自CNS表面的腦膜細胞也遷移入膠質瘢痕。不久，脊髓中央管的多分化潛能的前體細胞也侵入損傷部位。膠質瘢痕發(fā)展的終止點是星形膠質細胞的遷移和增殖，星形膠質細胞可滲入原發(fā)損傷形成的空腔中，并最終形成大量的膠質瘢痕。
2.8 軸突生長抑制分子 膠質瘢痕及周圍的環(huán)境覆蓋有多種促使受損神經元的生長錐崩解的分子。這些分子和膠質瘢痕一起形成了抑制軸突再生的分子和機械屏障。一般來說，SCI后表達上調的抑制性分子可分為兩類：(1)髓鞘相關性抑制分子。(2)膠質瘢痕的細胞成分合成的分子，這些分子要么留在細胞表面要么被分泌到細胞外基質中。由膠質瘢痕的細胞成分合成的抑制性分子又可分為兩類[11]。第一類只對神經突起起抑制作用，這些分子是蛋白多糖，特點是包含葡萄糖胺聚糖酸(AGAGs)的無分支重復雙糖單位。硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs) 是重要的抑制性蛋白多糖亞族，這個亞族包括NG2、神經多糖、多聚糖、磷多糖，其AGAGs是硫酸軟骨素。第二類抑制性分子對軸突生長有抑制和促進效應。這類分子有黏蛋白(黏蛋白R，C和X)，許多黏蛋白抑制神經突起的生長。該類成員中還包括在發(fā)育過程中起軸突導向作用的導素和信號素[11]，在SCI軸突的再生中起抑制作用。
綜上所述，SCI由原發(fā)和繼發(fā)損傷共同引起功能障礙，探討這些機制對于促進損傷后神經再生和功能恢復有重要意義。
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