現代腫瘤醫學運用腫瘤標志物 推薦站內腫瘤類特色刊物：《現代腫瘤醫學》編輯部投稿 是國家科技部、新聞出版署批準國內外公開發行的國家級腫瘤專業學術期刊，中國抗癌協會系列期刊。主要介紹當前腫瘤學領域的最新成果及國內外腫瘤診療技術的新進展，新動向。

　　關鍵詞:現代腫瘤醫學,腫瘤標志物

　　腫瘤是當今世界的頭號殺手，嚴重威脅人類健康。和其他疾病比較，腫瘤有兩個明顯的臨床特征：一是早、中期腫瘤無癥狀;二是腫瘤的轉移性。在診治腫瘤的各種方法和手段中，腫瘤標志物雖然歷史悠久，只是二十、三十年才被學術界所關注。腫瘤標志物是隨著腫瘤的基礎理論的發展、新檢測手段和技術誕生而大量涌現，是隨著臨床對早期發現、早期診斷的重視而被重新認識。迄今為止，對腫瘤標志物的具體應用范圍仍有爭議，其應用也有待統一和規范，但腫瘤標志物在腫瘤診治中的重要作用已被學術界所公認，新的腫瘤標志物正在不斷研制開發，成為現代腫瘤學中發展最快的一個重要的分支。

　　大量研究資料報道：腫瘤標志物與腫瘤之間存在著某種聯系，這種聯系可以在腫瘤的防治中起到一定的作用。長期以來腫瘤標志物成為了腫瘤研究中的起點，隨著對腫瘤深入的研究，腫瘤標志物種類越來越多;目前人類發現的有一定臨床價值的腫瘤標志物已達100多種，但結過10多年的臨床實踐發現，實際上腫瘤與其標志物的關系錯綜復雜。現有的許多研究中的實驗設計以及對其結果的分析存在著一些問題，得出結論也缺乏直接發或確鑿的證據，甚至出現偏差，以致于影響臨床應用。所以，有必要對此進行總結和探討，以期有效發揮腫瘤標志物的臨床應用價值。

　　1　目前對腫瘤標志物的認識

　　腫瘤標志物(tumor markers)是1978年召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷會上提出的，次年在第七屆腫瘤發生生物學和醫學會議上作為一專用術語被大家公認。腫瘤標志物是指特征性存在于腫瘤細胞或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質或是宿主對腫瘤反應而產生的物質。這些物質存在于腫瘤細胞和組織中，也可進入血液和其他體液，當腫瘤發生、發展時，這些物質明顯異常，標志腫瘤的存在。絕大部分的體液中的腫瘤標志物既存在腫瘤中，也存在于正常人群和非腫瘤病人中，只是腫瘤病人的標志物濃度高于非腫瘤病人。

　　2　理想的腫瘤標志物

　　從腫瘤標志物的意義考慮，人們目前設想的亦是大家目前比較認可的理想腫瘤標志物應具有以下特性：①靈敏度高，能早期發現和早期診斷腫瘤;②特異性好，僅腫瘤患者陽性，能對良惡性腫瘤進行鑒別診斷;③能對腫瘤進行定位，具有器官特異性;④與病情嚴重程度、腫瘤大小或分期有關;⑤能監測腫瘤治療效果和腫瘤的復發;⑥能預測腫瘤的預后;⑦檢測方法簡便、經濟。

　　3　腫瘤標志物研究中存在的問題

　　腫瘤標志物的研究大多集中在針對腫瘤標志物的特性方面的研究，我們審視一下目前腫瘤標志物的研究會發現一些問題，得出的結論也缺乏直接或確鑿的證據，甚至出現偏差的結論。以目前研究最多的腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP)為例，其是胎兒期分別由肝臟和卵黃囊合成，可分為肝型和卵黃囊型，它們含碳水化合物的比例不同。AFP是胎兒循環聽主要蛋白。在胎兒誕生后18個月，清蛋白合成逐漸增加，AFP濃度隨之下降，健康成人血清中AFP低于10/L，婦女妊娠6個月后AFP可達500/L。1967年開始用于診斷原發性肝癌，目前它仍是公認的早期診斷和篩查原發性肝癌的指標。但是，據上海東方肝膽外科醫院統計[，在1998年10月至2001年10月期間，經病理證實的1013例肝癌患者中，陽性率僅68.8%(AFP>20/L為陽性)。而在一些肝炎和肝硬化患者中AFP也升高(在300 /L以內)，還有31.2%的患者病理證實也是肝癌卻與AFP無緣。按照人們目前較共同的認識，腫瘤標志物是反映腫瘤存在和生長的一類物質，那么有腫瘤亦必然有腫瘤標志物的存在，并隨腫瘤的演進而變化，而目前研究得出的結論卻不能充分證明腫瘤必然導致腫瘤標志物的出現;再從腫瘤標志物的來源及其在整個人群中的研究結果來看，仍以AFP為例，甲胎蛋白的升高可見于肝臟的其他疾病，(比如肝炎、肝硬化，甚至出現于孕血清與臍血中)其升高并不能完全標志著肝癌的出現，實驗室結果不能充分證明AFP升高能夠提示肝癌的存在。由此，腫瘤標志物升高不能很好地標志腫瘤的存在，當然腫瘤標志物的研究不僅限于此，還有以下一些問題值得我們思考。

　　3.1腫瘤早期診斷與腫瘤標志物 根據腫瘤標志物的特性，它應當能夠早期診斷腫瘤且與腫瘤的分期有一定的聯系，但實際研究中我們會遇到以下問題。

　　3.1.1腫瘤生長的特殊性 腫瘤是單克隆的產物，由單一腫瘤細胞分化而來。根據腫瘤細胞動力學研究結果，大部分腫瘤細胞倍增時間約40—140天，平均60天。從單一腫瘤細胞分化到直徑1cm(10細胞)的實體瘤約第8年—18年。那么，什么是腫瘤早期?何時為腫瘤的早期診斷?均無確切的答案。因此，腫瘤標志物與腫瘤早期的相關性如何確定，還有大量的問題要研究解決。

　　3.1.2除甲胎蛋白之外的各種標志物都因組織解剖的關系，在腫瘤未突破基底膜侵犯黏膜下層之前，其抗原不能入血，所以在血液中I期的早期腫瘤很難發現，能檢測出的都是II期以上。

　　3.1.3腫瘤標志物研究中[7]，關于腫瘤標志物早期診斷腫瘤有陽性率的報道差異很大，究期原因主要有：①實驗設計缺陷，大部分報道病例選擇不當，如腫瘤組病例多為中晚期患者，早期病例寥寥無幾;②很少用ROC曲線確定腫瘤標志物的判斷值;③健康對照組，特別是非腫瘤患者組很少有其他疾病的假陽性率;④我國未建立人群的腫瘤標志物參考值;⑤腫瘤研究 多為橫斷面研究，缺少隊伍研究和前瞻性研究。因此，研究方法的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值的結論難充分說明問題，其結果也就不能充分證明腫瘤標志物能夠早期診斷腫瘤，也即不能成為證據。

　　3.2腫瘤的大小、分期與腫瘤標志物 按照定義來看，腫瘤從小到大的過程應是腫瘤自然演進的過程，也是腫瘤自身體積變大的過程，作為腫瘤標志物來講，腫瘤大小、分期與腫瘤標志物呈現相關，但是目前此類研究尚存在以下問題未能解決;①在目前研究條件下健康對照組及腫瘤標志物濃度變化在而非腫瘤患者選擇較困難;②腫瘤大小的選擇來自于單個樣本還是群體的標準尚未建立，僅憑腫瘤組患者腫瘤標志物濃度變化判斷腫瘤的大小和分期的意義不能確定;③即使腫瘤大小選擇來自于單個樣本，腫瘤大小的判斷也是一個不易解決的問題。不同類型的腫瘤，其腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的能力有差別，同一類型的腫瘤，在不同演變階段，其合成和分泌能力也不盡相同;再加上外界因素和內在因素對腫瘤細胞的損傷，使其變得更為復雜。實驗設計也無法躲避這些問題，目前文獻也較少涉及腫瘤大小、分期與腫瘤標志物之間的研究，尚無證據證明其必然聯系。因此，不能單純地根據腫瘤標志物濃度的高低來判斷腫瘤的大小和分期。

　　3.3腫瘤監測與腫瘤標志物 腫瘤標志物的主要臨床應用價值之一是判斷腫瘤治療效果和復發檢測。臨床應可通過對腫瘤患者治療前后及隨訪中腫瘤標志物濃度變化的監測，了解腫瘤治療是否有效，并判斷其預后，為進一步治療提供參考依據。治療中或治療后腫瘤標志物濃度變化有3種基本類型：①濃度下降到正常水平，提示腫瘤全部除去或病情緩解;②濃度明顯下降但仍繼續在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有腫瘤殘留和/或腫瘤轉移;③濃度下降到正常水平一段時間(約數月)后，又重新增加，提示復發或轉移。應注意，如化療、放療或手術后立即測定腫瘤標志物濃度，可能會有短暫的升高，這是由于腫瘤細胞壞死所致;另外，腫瘤標志物下降的速度還取決于半衰期，不同的腫瘤標志物其半衰期不同，其中CA15—3半衰期最長8—15天;腫瘤標志物從高濃度降至正常，大約需要5—7個半衰期。因此在分析結果時，應區別對待不同的腫瘤標志物。為確定何種腫瘤標志物更適宜監測療效，最好在手術前檢測一組腫瘤標志物，然后選擇升高的腫瘤標志物作為監測指標。但是，即使某些腫瘤標志物在手術前濃度并不增加，也可能作為預示復發和轉移的指標。少數腫瘤也可采用組合腫瘤標志物來進行監測，如AFP和HCG監測睪丸癌。

　　3.4腫瘤標志物器官定位價值的研究 針對100多種腫瘤標志物的研究來看絕大多數腫瘤標志物的器官特異性不強，如前列腺特異性抗原、甲胎蛋白和癌胚抗原等從其來源與適應征來看對器官定位雖有一定價值，但也不能對腫瘤絕對定位。據此，絕大多數腫瘤標志物都有兩種及以上適應征，因此腫瘤標志物的升高成為腫瘤標志物的器官定位價值也值得重新審視。

　　3.5腫瘤標志物研究中的干擾因素

　　3.5.1目前研究中引起腫瘤標志物假陽性的因素

　　①某些良性疾病，如炎性反應性疾病會使一些腫瘤標志物表達增加;②肝臟良性疾病時的AFP、CA19—9、CEA和腫瘤多肽抗原及腎功能衰竭時的CA15—3、CA19—9、CEA和PSA水平均會升高;③一些生理變化，如妊娠時的AFP、CA125、HCG和月經時的CA125也會升高;④在腫瘤手術治療、化療和放療過程中，由于腫瘤組織受到破壞或腫瘤壞死時某種腫瘤標志物產生增加，從而影響腫瘤標志物的測定;⑤某些治療藥物的影響;⑥標本采集或處理不當，如溶血、黃疸等。

　　3.5.2引起腫瘤標志物假陰性的因素①產生腫瘤標志的腫瘤細胞數目少;②細胞表面被封閉;③機體體液中一些抗體與腫瘤標志物(腫瘤抗原)形成免疫復合物;④腫瘤組織本身血液循環差，其所產生的腫瘤標志物不能分泌到外周血。

　　從目前研究來看，腫瘤標志物的研究設計過程中假陽性及假陰性因素并未被嚴格排除，不能完全反映腫瘤標志物診斷癌的敏感性和特異性，計算敏感性和特異性不僅要知道真正的陽性病例，還要知道真正的假陰性，而后者的計算必須有腫瘤檢查陰性者的組織切片的結果，這顯然很難做到。因此，有關腫瘤標志物研究、運用方法還需要進一步改進，在此之前得出的結論也就極易出現偏差。

　　3.6腫瘤標志物的聯合檢測 按照目前研究同一種腫瘤或不同類型的腫瘤可有一種或幾種腫瘤標志物異常;同一種腫瘤標志物可在不同的腫瘤中出現。人們通常為提高腫瘤標志物的輔助診斷價值和確定何種腫瘤標志物可作為治療后的隨訪監測指標而進行聯合檢測。在一個腫瘤中，存在著不同特性的細胞，在生長速率、表面受體、免疫特性、浸潤性、轉移性、對細胞毒性藥物反應等多方面均可能不同。蛋白芯片的試制成功，為多標志聯合檢測提供了理想的工具，節約了人力，可能提高檢出率。但多標志聯合檢測，勢必會增加患者的經濟負擔，且單個或/和少數幾個輕度增高并沒有太大的臨床意義(對于初診病人)，只會加重病人的心理負擔，因此廣泛推廣應用仍然困難重重。醫生應合理有效應用。

　　4　結論

　　綜上所述，腫瘤及腫瘤標志物的研究尚存在從實驗設計到臨應床意義以及經濟學價值方面的諸多問題，且從目前的研究來看我們并沒有從實驗研究所得的結論中掌握直接確鑿的證據，來證明腫瘤標志物和腫瘤的相關性，及其相關程序能否應用于臨床。在這種情況下做了大量關于腫瘤和腫瘤標志物之間關系的研究，得出的結論反過來亦不能充分證明其之間的關系。因此，腫瘤標志物的研究亦有可能從一開始就是人數為了攻克腫瘤這一難題而進行的不懈努力，他們之間的相關性還有待于進一步研究。目前的腫瘤標志物研究已經遇到了臨床應用的瓶頸，也許我們真正需要的仍是從基礎做起，牢牢把握住敏感性及特異性，進行大量的基礎研究找到真正理想的腫瘤標志物。