中國自古以來就是農業大國，而農業的繁榮發展正是中華文明源遠流長、長盛不衰的物質基礎。新中國建國以來，中國人口數量不斷攀升，耕地面積波動起伏，近10年來維持在1.35億公頃左右，而中國糧食自給率逐年降低(已低于世界安全標準的90%),每年需從外國進口大量的糧食。如何提高糧食產量成為了中國農業發展重中之重的難題，由于不斷增加耕地面積難度很大，所以提高單位面積糧食產量與質量成為了至關重要的解決方法。盡管提高單產方法措施很多，但施用農藥則是一種投入產出比很高(最高達1比20)的措施，不僅可有效地防治病蟲草害，而且在增加單位面積糧食產量的同時，也可以提升質量。聯合國糧農組織(FAO)統計數據表明，世界糧食產量因病蟲草害造成的損失每年約占總產量的1/3,若無防治措施，農產品產量損失率在40%以上，甚至絕收，而每年通過防治病蟲草害等植保措施，挽回的損失可達1000億千克左右，占總產量的15%以上。

　　所以，現代農業離不開農藥。盡管中國是最早使用農藥的國家之一，但現代農藥創新研究和應用還是從西方引進，起步整體晚于歐美等國家。新中國成立以來，中國農藥生產水平不斷提升，到目前為止，生產能力已達到世界領先水平。雖然生產能力強，但創制能力還比較薄弱，主要是新農藥創制難度大，且新品種必須同時滿足'高效、安全、經濟要求。

　　據PhillipsMcDougal丨公司統計，成功上市1個新農藥品種，平均需要篩選16萬個化合物，耗資約3億美元，耗時12年，農藥創制之難可見一斑。新的農藥品種不僅要求效果好，而且要比現有產品更安全，性價比優勢更明顯，許多候選化合物都是活性過關，卻倒在了安全性或性價比的腳下。加之還有抗性問題，由于農業有害生物繁殖能力強(如棉蚜和螨一年均可以繁殖30-40代)，草害也多是一年生雜草，若施藥方法不當或時間不合適，就會導致病蟲草害極易產生抗藥性，如新殺螨劑上市往往不超過3年，抗性螨類就會出現，整體使用壽命一般也只有5年。

　　除此之外，隨著對農藥安全風險評估的要求越來越高，農藥登記標準不斷地提高完善，都使得新農藥的創制與開發難度愈來愈大。正因為如此，到目前為止，中國農藥創制品種僅有50余種，因效果或性價比等因素，大面積推廣應用的也就10多種，該比例與世界上發明的2000余種農藥中大面積應用的有600多種的情況基本相同。作者根據自身新農藥創制工作的實踐和經驗，將新農藥創制分為6個創新層次：第1層為研究已知化合物，發現其用途或者新用途，或利用已知中間體作為活性成分;第2層為對在專利范圍內的化合物進行選擇性發明，研發出"metoo"或是"mebetter"新藥;第3層為研制專利范圍外化合物，研發出"metoo"新藥;第4層為研制專利范圍外化合物，研發出"mebetter"新藥;第5層為自主發現全新結構，研發出"mefirst"或是"firstinclass"新藥;第6層為自主發現全新結構、全新作用機理，研發出"firstinclass"新藥。

　　總體來說，中國創制的新農藥品種性價比有限，且多屬于"metoo"研究，雖能獲得專利，但專利權不夠穩定，且與國外大公司的品種相比缺乏競爭力;而歐、美、日農藥巨頭在新藥創新方面實力強大，技術水平高，近40年來他們大多研究第4-6層次化合物，因此他們發明的化合物結構新，效果好，性價比優勢明顯，具有市場壟斷性。新農藥創制有多種途徑和方法，但要與時俱進，不斷創新。中國新農藥創制想要在原始結構上有所創新或在作用機制上有別于現有品種，就不能再采用以前仿制外國品種或者進行簡單的生物等排替換等方法，必須要有新的創新策略。要確保創制的新產品具有穩定的知識產權和性價比優勢，因為僅中國農藥登記費就需要2000萬元左右(國外登記要花費超億元)，且耗時5-8年時間。

　　作者團隊針對上述問題，經過20多年的探索、實踐與研究創建了"中間體衍生化法"，不僅可以進行"mebette「"研究，也可以進行全新結構化合物的研究，更能大幅度地提高新農藥創制的成功率。該創新方法與現有方法的不同之處在于：在農藥分子設計之時，同時考慮開發。選用便宜易得、安全環保的原料(中間體)，設計現有專利保護范圍之外的新農藥分子，經過多輪的"設計-合成-測試-分析"研究，篩選出活性好、安全性及性價比高的候選新農藥品種。

　　經團隊多年的實踐與應用，已從3萬個化合物中篩選出10多個候選農藥品種，其中3個已實現產業化，還有多個在登記或開發中，如性價比優勢顯著的除草劑SY-1604和殺菌劑SY-1602都有潛力成為銷售額上億美元的"重磅炸彈";其他單位如青島清原化合物有限公司和山東省聯合農藥工業有限公司也使用該方法成功創制出環吡氟草酮和氟醚菌酰胺等數個新農藥創制品種，甚至國外公司如日本曹達公司在研究新農藥時也參考了中間體衍生化法的研究成果。說明"中間體衍生化法"具有普適性，可以大幅度提高新農藥創制的成功率，縮短開發周期，降低研發成本。

　　1中國早期農藥研發品種概述

　　中國農藥工業起步和發展與新農藥品種的創制和開發已有多篇綜述，現僅將這一時期研發的部分農藥品種進行簡要概述。在老一輩化學家為農藥工業發展奠定的基礎上，中國農藥品種研發在20世紀50年代后期進入了快速發展階段。50年代末至60年代，南開大學元素有機化學研究所在楊石先校長領導下，啟動了當時國家需求的農藥品種研制計劃，先后研制了"除草劑一號(CAS:2212-17-1)"、西北地區急需防治野燕麥的"燕麥敵二號(CAS:28217-97-2)"以及對水稻螟蟲有良效的"螟鈴畏(CAS:51230-15-0)"等，經中試后投產應用，為支援農業繁榮經濟做出了重要貢獻;中科院上海有機化學研究所梅斌夫先生根據大蒜素優異的生物活性，選用廉價、低毒的乙醇作為原料，研發了乙蒜素(抗菌劑401和402的有效成分)，于1964年正式投產;70年代初期，沈陽化工研究院張少銘先生率先研發出內吸性殺菌劑多菌靈，在防治小麥赤霉病等重大病害中發揮了重要的作用，現仍在大量使用。

　　上海農藥研究所沈寅初先生研發的農用抗生素井岡霉素，直到現在也是防治水稻紋枯病的重要藥劑;沈陽化工研究院研制了大豆、花生田除草劑殺草安(CAS:13508-73-1)和防治禾谷類黑穗病的禾穗胺(CAS:21452-18-6);上海農藥所與中國農業科學院等單位研發的殺菌拌種劑拌種靈(CAS21452-14-2)可有效地防治棉苗根病;后續貴州省化工研究院研發的防治水稻螟蟲的殺蟲單和殺蟲雙;四川省化工研究院研發的葉枯唑(川化018);華中師范大學張景齡先生主持研發的有機磷類殺蟲劑水胺硫磷(CAS:24353-61-5)和甲基異柳磷等等,都在農業生產中發揮了積極的作用。這里使用'研發"或者〃研制"而不用"創制"，主要是中國在當時還沒有實施專利法，還有這一時期研制或研發的品種雖不斷涌現，但受當時科研條件以及其他因素的制約，只有少部分化合物屬于自主原創。盡管如此，這并不影響他們為農業生產做出的重大貢獻，也為日后中國的新農藥創制打下了堅實的基礎。

　　1985年4月1日專利法實施后，南開大學與沈陽化工研究院率先申請了一批農藥品種的制備方法專利。1992年專利法第一次修訂，將化合物的保護納入其中，并將保護期限延長至20年，增強了對創制新農藥化學結構的保護，使農藥創制逐步走上了正軌。1994年12月7日，南開大學李正名課題組申請了中國第1個創制除草劑化合物專利"新型磺酰脲類化合物除草劑";1995年8月28曰(優先權日)，沈陽化工研究院申請了中國第1個創制的含氟農藥品種氟嗎啉的專利"含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑"。

　　近30年來，在國家相關部門的支持下，先后建成了以沈陽中化農藥化工研發有限公司(原沈陽化工研究院農藥所)與南開大學為基地的農藥國家工程研究中心和以湖南化工研究院、浙江化工研究院、江蘇省農藥研究所以及上海市農藥研究所為基地的農藥國家南方創制中心;同時參與新農藥創制研究的還有中科院上海有機化學研究所、華東理工大學、華中師范大學、貴州大學、中國農業大學、江蘇揚農化工股份有限公司和青島清原化合物有限公司等40余家單位和企業;加之國家科技支撐計劃、自然科學基金(NSFC)、"863"及"973"計劃等項目的支持，中國新農藥的自主創制腳步明顯加快，自主創制品種逐年遞增。據不完全統計，截至2019年7月底，中國開發或自主創制并獲得過登記的農藥新品種有54個,獲得正式登記的有37個(經過檢索發現，獲得中國登記的大部分植物源農藥，其化學結構和生物活性都早有報道，所以本文只列舉了部分研發的植物源農藥品種，沒有化學結構的如微生物菌或病毒、天敵農藥等未統計在內)。嚴格意義上講，獲得過農藥登記的部分化合物不屬于創制品種，因為化合物的化學結構和生物活性早有報道。通常認為，化學結構和活性都是未知，或者化學結構已知但活性未知的才算創制品種。

　　其中獲得正式登記的部分品種和未正式登記的部分品種，由于市場潛力小、藥害或毒性或性價比低等因素而導致其并未被廣泛應用，有些專利沒有到期但因未繳年費而導致專利權終止，故現在市場上大面積推廣應用的農藥品種也就10多種。作者對54個農藥品種按用途分為殺菌劑(含殺細菌劑和抗病毒劑)22個、殺蟲劑(含殺螨劑)18個、除草劑10個、植物生長調節劑4個，并按專利申請時間先后排序，從化學結構(包括CAS號，他不僅僅代表一個確定的化合物，還與公開的時間有關，CAS號越小，其發現或公開時間越早)、性能、創制經緯、作用機理以及專利和登記情況進行介紹，以期為新農藥創制工作者提供參考和思路，以利于未來更好地創新。

　　2殺菌劑創制

　　2.1金核霉素

　　金核霉素(開發代號SPRI-371)系由上海市農藥研究所發現并開發的微生物源殺菌劑。該類化合物的酯化物由Arai等于1974年從鏈霉菌Streptomycessaganonensis培養基中提取，并發現其具有殺菌、除草活性，1981年日本三共株式會社發現其對黃瓜炭疽病具有較好的殺菌活性。上海市農藥研究所于1981年6月從蘇州東山地區采集的土壤中分離得到金色鏈霉菌蘇州變種SP-371(Streptomycesaureusvar.suzhoueusis),經培養發酵首次確認并得到金核霉素，田間藥效及安全性試驗表明，金核霉素對由黃單胞桿菌Xanthomonas弓|起的細菌性病害如柑橘潰瘍病、水稻白葉枯病、水稻條斑病等有很好的防效，對人畜與環境安全，但對水稻(在揚花期使用)等有藥害，因此限制了其應用。

　　金核霉素專利：新抗生素金核霉素的制備方法，申請曰期：1987-03-18,專利號:ZL87100250.7,專利權人:上海市農藥研究所，1997因為未繳年費專利權終止。上海農樂生物制品股份有限公司曾獲得過94%金核霉素原藥(LS20021932)和30%金核霉素可濕性粉劑(防治柑橘潰瘍病，LS20031504)的臨時登記，現均已過期。

　　2.2寧南霉素

　　寧南霉素是中國科學院成都生物研究所經歷多年國家科技攻關，于1993年發現的胞嘧陡核苷肽型抗生素類殺菌劑。國外于1962年報道了其同分異構體gougerotin,對其化學結構和性質進行了深入的研究，1973年曰本公開了gougerotin的組合物及抗白粉病的專利。中國科學院成都生物硏究所于1993年從四川省寧南縣土壤中分離得到諾爾斯鏈霉菌西昌變種(Streptomycesnourseivar.xichangensis),經發酵培養獲得了寧南霉素。其對革蘭氏陰性和陽性細菌具有抑制作用，對多種真菌性病害、細菌性病害及病毒病均有效，尤其對水稻白葉枯病，小麥、黃瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果，該藥還可誘導植物產生病程相關(PR)蛋白，破壞病毒粒體結構，從而達到防治作物病毒病的效果。專利名稱：一種抗生素新農藥一寧南霉素，申請曰期：1993-04-23,專利號：ZL93104287.9,專利權人(專利權轉讓)：黑龍江強爾生化技術開發有限公司，2013年專利權有效期屆滿失效。

　　2009年，德強生物股份有限公司取得了40%寧南霉素母藥(PD20097120)、2°/〇寧南霉素水劑(PD20097121)、8%寧南霉素水劑(PD20097122)以及其他劑型與混劑的正式登記。四川金珠生態農業科技有限公司也于2018年獲得了40%寧南霉素母藥(PD20180387)、296、4%、8%寧南霉素水劑(PD20180828、PD20180623、PD20180223)的正式登記。

　　2.3氟嗎啉(flumorph)氟嗎啉(試驗代號SYP-L190)是由沈陽化工研究院于1994年創制開發的中國第1個殺菌劑，第1個獲得美國、歐洲發明專利的、第1個獲得ISO通用名稱的、第1個在國外登記銷售的創新農藥品種。啉(dimethomorph)的基礎上，弓|入氟原子而得到的含氟殺菌劑。主要用于防治卵菌綱病原菌引起的黃瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病，尤其用于防治抗性病害，推薦劑量下對作物安全、無藥害。氟嗎啉不僅具有很好的保護作用即預防作用，而且有很好的治療作用，治療作用明顯優于烯酰嗎啉。其作用機理是通過抑制卵菌細胞壁的形成而起作用，因氟原子特有的性能如模擬效應、阻礙效應、滲透效應，致使氟嗎啉的殺菌效果倍增。

　　專利名稱：含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑，優先權日期：1995-08-28,專利號：ZL96115551.5,專利權人：化學工業部沈陽化工研究院;歐洲專利申請曰期：1997-02-21,授權公告號：EP860438;美國專利申請曰期：19980209,授權公告號：US6020332,同時還申請了德國DE69718288和西班牙ES2189918等國專利，專利權人：化學工業部沈陽化工研究院。目前，氟嗎啉及其混劑產品有4家公司10余個登記產品在銷售。最早于1999年沈陽科創化學品有限公司獲得90%氟嗎啉原藥臨時登記(LS992117),后期又取得了95%氟嗎啉原藥(PD20060039)及20°/。氟嗎啉可濕性粉劑(PD20095953)、30%氟嗎啉懸浮劑(PD20173229)、60°/。氟嗎啉水分散粒劑(PD20161545)以及其混劑的正式登記;還有其他3家企業也獲得氟嗎啉相關混劑的正式登記，產生了很好的經濟、社會和生態效益。

　　農藝師論文投稿刊物：農藥市場信息雜志是由中國農藥工業協會主辦的一份農藥、農資和化工市場專業信息類刊物，她以龐大的信息網絡和先進的傳遞手段，靈敏、迅速、準確地傳遞農藥、化肥、農膜、藥械及相關化工原料市場之信息。