摘要：藥品生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生偏差的因素較多，其中QA取樣所使用取樣工具的清潔效果也對生產(chǎn)中間過程及檢驗結(jié)果有至關(guān)重要的影響，且GMP中規(guī)定應(yīng)證明取樣工具的清潔操作規(guī)程是充分有效的，所以制定一個有效的取樣工具清潔驗證方案至關(guān)重要。本文探討驗證方案僅供參考。

　　關(guān)鍵詞：取樣工具;清潔驗證;風(fēng)險分析;偏差

　　GMP中規(guī)定所有工具和設(shè)備都必須有書面規(guī)定的清潔規(guī)程和記錄;應(yīng)證明取樣工具的清潔操作規(guī)程是充分有效的。GMP的宗旨是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險。制定有效的清潔規(guī)程是防止污染、交叉污染的重要舉措之一。而有效的清潔規(guī)程需要充分的清潔驗證來證明。因此對清潔驗證應(yīng)給予充分重視。[1]

　　醫(yī)學(xué)論文投稿刊物：藥學(xué)與臨床研究刊于1993年，現(xiàn)為雙月刊，國內(nèi)外公開出版發(fā)行。目前已發(fā)行至全國各省、市、自治區(qū)包括港、澳、臺等地區(qū)，擁有大量讀者。本刊強(qiáng)調(diào)藥學(xué)科技的普及與提高，著重報道具有綜合性、基礎(chǔ)性、實用性的科技成果和先進(jìn)經(jīng)驗。

　　1、驗證目的：證明潔凈區(qū)使用的取樣工具按根據(jù)GMP文件指導(dǎo)下，按照公司內(nèi)制定的《取樣工具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行清潔，化學(xué)殘留物及微生物污染限度能達(dá)到規(guī)定的清潔限度要求，從而確保不會對下次取樣的產(chǎn)品造成污染。

　　2.指定驗證小組負(fù)責(zé)人及各職責(zé)驗證小組成員：列表中填寫本次驗證小組成員(包括小組負(fù)責(zé)人)的部門、姓名和在本次驗證中的職責(zé)。在驗證方案經(jīng)相關(guān)部門經(jīng)理簽字確認(rèn)后，驗證小組正式成立。驗證開始前，驗證小組成員接受驗證方案培訓(xùn)并明確各自職責(zé)，在驗證方案中簽字確認(rèn)。

　　3.用表格方式列舉取樣器和生產(chǎn)產(chǎn)品的情況：可列表描述取樣器編號、取樣器名稱、規(guī)格、存放地點、清潔SOP編號、涉及產(chǎn)品名稱等信息每個取樣器應(yīng)有專有獨立編號;“規(guī)格”項如是“小勺子”等無法準(zhǔn)確描述取樣器規(guī)格情況，此項最好展示實物照片。

　　4.清潔說明：說明清潔方法(應(yīng)有符合GMP規(guī)定的企業(yè)內(nèi)部取樣工具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)。

　　5.待清潔時間(按照實際生產(chǎn)情況擬定從生產(chǎn)結(jié)束到開始清潔時限);清潔有效期(例清潔結(jié)束到再次使用該設(shè)備的時間不超過72小時(取樣時間在73小時后))。

　　6.檢驗方法:可通過附錄的形式體現(xiàn)具體檢驗方法涉及的文件和具體操作內(nèi)容。

　　7.風(fēng)險分析:驗證對象的選擇：取樣勺類取樣工具在取樣時雖然與產(chǎn)品直接接觸，但結(jié)構(gòu)簡單，表面平滑，清洗較容易，且清潔結(jié)束后，干燥存放于塑料袋內(nèi)，保存環(huán)境為D級潔凈區(qū)，保存期間滋生微生物風(fēng)險較低，故可先不對其進(jìn)行驗證。粘稠液體取樣器和固體粉末取樣器結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，相對清潔難度高，所以優(yōu)先選取這兩種取樣器進(jìn)行清潔驗證。

　　清潔驗證關(guān)鍵產(chǎn)品的選擇：分粘稠液體取樣器和固體粉末取樣器，根據(jù)此車間在產(chǎn)產(chǎn)品自身特點(是否為某品種產(chǎn)品專用取樣工具，產(chǎn)品中是否含有揮發(fā)油，產(chǎn)品溶解性等因素)，選擇最差條件產(chǎn)品，證明清潔方法有效性。清潔周期：清潔驗證采用每批進(jìn)行大清潔驗證，共進(jìn)行三次。清潔有效期：清潔有效期暫定為72h，有一定風(fēng)險，本次驗證在設(shè)備清潔后0h和73h分別取樣，以確定設(shè)備最終清潔有效期。取樣點的選擇：根據(jù)設(shè)備的結(jié)構(gòu)，選擇最難清潔部位作為取樣點。

　　8.測試列表:基于風(fēng)險分析的結(jié)論，本次驗證須執(zhí)行以下測試測試類型測試循環(huán)次數(shù)總測試次數(shù)目視檢查取樣器每次清潔后進(jìn)行3個循環(huán)3×取樣點(5個)=15個活性藥物殘留每個活性殘留取樣進(jìn)行3個循環(huán)3×取樣點(2個)=6個微生物殘留每個時間點的考察進(jìn)行3個循環(huán)2×取樣點(5個)=10個9.接受標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)風(fēng)險分析中確定的目標(biāo)產(chǎn)品，粘稠液體均一性取樣器，SAL：表面積限度，mg/cm²，SSA：共線接觸面積，cm²，AR：淋洗取樣面積，cm²，V：淋洗水體積，L，RF：回收率，通常按照50%計算。

　　9.相關(guān)參數(shù)：取樣器的內(nèi)徑：用字母表示a取樣器管長：用字母表示b取樣器外徑：用字母表示c②取樣器表面積計算過程：1、取樣器管體的內(nèi)表面積2、取樣器管體的外表面積3、液體取樣器表面積=外管的外表面積+內(nèi)管的內(nèi)表面積固體粉末均一性取樣器，按照所生產(chǎn)產(chǎn)品按日服計量的1/1000、毒理和10ppm方法的計算，10ppm為最為嚴(yán)格的接受標(biāo)準(zhǔn)，故清潔驗證接受標(biāo)準(zhǔn)以10ppm計算法確定化學(xué)殘留限度。相關(guān)參數(shù)：取樣器的外直徑：用字母表示a取樣槽長：用字母表示b取樣槽寬：用字母表示c取樣槽深：用字母表示d尖頭母線長：用字母表示e取樣器外管長：用字母表示f取樣器內(nèi)桿長：用字母表示g取樣器的內(nèi)直徑：用字母表示j②取樣器表面積計算過程：1、外管的外表面積=尖頭的面積+取樣器管體的外表面積-三個開槽的面積測試類型及接受標(biāo)準(zhǔn)分別為：目視檢查——設(shè)備所有清潔部位：目視有無藥物殘留、淋洗水清澈透明活性藥物殘留——粘稠液體均一性取樣器限度Ld淋洗法-液≤Appm;固體粉末均一性取樣器限度Ld淋洗法-固≤Bppm微生物殘留——淋洗法：≤100cfu/ml;

　　10.取樣計劃：依據(jù)驗證范圍，對活性殘留、微生物殘留開展取樣測試，取樣整體計劃可列表描述(編號、時間點描述、考察項目)，具體的取樣計劃可參見附錄

　　11、驗證結(jié)果總結(jié)：(附錄列表)1)目視檢查結(jié)果2)微生物殘留檢查結(jié)果3)活性藥物殘留檢查結(jié)果

　　12.偏差：整理所有驗證過程中發(fā)現(xiàn)的偏差，并將清單列在下述的偏差清單中。記錄偏差編號及描述，記錄偏差解決日期并簽字。可列表描述編號、偏差描述、參照章節(jié)、責(zé)任人、完成日期等信息。

　　13.清潔再驗證：本次取樣工具的清潔驗證合格后，如果生產(chǎn)產(chǎn)品增加、清潔SOP改變、取樣器的改變均應(yīng)進(jìn)行清潔再驗證的評估。

　　14.驗證方案附錄：將驗證方案里涉及的附件附在方案之后序號、附錄名稱、頁數(shù)。

　　15.報告附件：

　　16.驗證報告書：結(jié)論和建議。

　　結(jié)束語

　　按照上述清潔驗證方案，可完成一個多品種生產(chǎn)車間QA取樣工具的清潔驗證。其中風(fēng)險分析環(huán)節(jié)較為重要，要客觀全面深入的分析，根據(jù)取樣工具本身特點及所接觸產(chǎn)品特性篩選出最差條件作為驗證關(guān)鍵點。驗證過程如發(fā)生偏差，則應(yīng)馬上糾察其原因，分析偏差級別，重大偏差事件需要重新篩查最差條件，以保證驗證的有效性，達(dá)到此次驗證目的。同時如果生產(chǎn)產(chǎn)品增加、清潔SOP改變、取樣工具的改變均應(yīng)進(jìn)行清潔再驗證的評估。

　　參考文獻(xiàn)[1]薛峰.關(guān)于藥品GMP檢查中清潔驗證常見問題的矯正.藥學(xué)與臨床研究2020,28(01),74-77

　　作者：岳穎