脊髓損傷雖然聽起來并不是什么大病，但大家可千萬別小看了它，因為脊髓損傷有很大可能會引起殘疾。在《中國脊柱脊髓雜志》近期所刊登的一篇文章里：研究脊髓損傷機制，我們詳細了解到了關(guān)于脊髓損傷機制的相關(guān)問題。

　　【關(guān)鍵詞】 脊髓損傷,機制,研究進展

　　脊髓損傷(SCI)是導(dǎo)致殘疾的重要原因，每年100萬人群中有20～40例的發(fā)生率，給病人和家庭帶來沉重的經(jīng)濟，社會和精神負擔。SCI后引起的功能下降主要由原發(fā)性和繼發(fā)性損傷共同造成。

　　1 原發(fā)性損傷

　　原發(fā)損傷部位的機械力量直接剪切神經(jīng)細胞和內(nèi)皮細胞的胞膜，由于灰質(zhì)區(qū)柔軟并富于血管，首先在這些區(qū)域形成出血壞死灶[1]。損傷后組織不均衡移動，也會在中心區(qū)出現(xiàn)出血，并有神經(jīng)細胞膜和結(jié)締組織的剪切損害[2]。由于脊髓表面組織移動相對較小，硬脊膜附近的軸突�？纱婊钕聛�，而灰質(zhì)附近的軸突在SCI后受到嚴重損害[3]。因此，隨著脊髓壓縮的持續(xù)，會發(fā)生特殊的分子和細胞機制，進一步演化為繼發(fā)性損傷。

　　2 繼發(fā)性損傷

　　原發(fā)損傷盡管可直接造成損傷部位細胞死亡，但脊髓大的損傷主要源于繼發(fā)性損傷機制的存在。

　　2.1 壞死 繼發(fā)性損傷機制引起的壞死波在8h后即不可逆，并可沿原發(fā)損傷區(qū)向上下擴展兩個椎體水平。

　　2.2 梗死 梗死擴大了CNS組織的壞死，并顯著損傷神經(jīng)元。原發(fā)性損傷可造成小動脈，毛細血管和小靜脈的損害，從而限制脊髓組織的血流供應(yīng)[3]。繼發(fā)性損傷進一步加重了梗死，這些機制包括血管痙攣、血栓形成和神經(jīng)源性休克，其中神經(jīng)源性休克可造成心動過緩，低血壓，外周阻力降低和心輸出量減少[4]。在細胞水平，則表現(xiàn)為氧化磷酸化和糖酵解途徑喪失，ATP缺乏致使細胞膜通透性喪失，溶酶體內(nèi)容物釋放和鈣依賴性自我破壞酶的激活，從而導(dǎo)致細胞死亡。

　　2.3 興奮毒性作用 SCI后，由于谷氨酸再攝取障礙，鈣離子依賴性谷氨酸突觸囊泡的胞吐作用以及細胞裂解致使胞內(nèi)谷氨酸釋放，使得谷氨酸能環(huán)路被放大，胞外谷氨酸濃度持續(xù)上升。大量的胞外谷氨酸過度刺激它的離子型谷氨酸受體NMDA，AMPA和紅藻氨酸鹽，通過誘發(fā)興奮毒性波導(dǎo)致細胞死亡[5]。興奮毒性作用可通過鈣離子依賴機制導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。在這個機制中，慢性去極化使鈣離子通過電壓依賴鈣離子通道向胞內(nèi)大量內(nèi)流，并打開NMDA受體通道。鈣離子內(nèi)流可由于胞內(nèi)鈣離子庫的鈣動員和胞膜鈉/鈣逆交換進一步被增強，最終激活自身破壞性鈣離子依賴酶，從而引發(fā)細胞死亡[5]。

　　2.4 再灌注損傷 SCI后的前幾天，再灌注會加重脊髓組織的損傷。在缺血過程中，內(nèi)皮細胞中的黃嘌呤脫氫酶發(fā)生限制性蛋白水解，經(jīng)過修飾后轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶，可把電子轉(zhuǎn)化為分子氧。當內(nèi)皮細胞再次暴露于氧時，會導(dǎo)致酶反應(yīng)并產(chǎn)生活性氧族(ROS)，進一步對組織造成損傷。ROS可通過改變CNS細胞的脂質(zhì)，蛋白或核酸對CNS的細胞造成損害。在胞漿和細胞器的膜上，自由基可通過攻擊不飽和脂肪酸的雙鏈導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。這個脂質(zhì)�沧杂苫�相互作用可產(chǎn)生過氧化物，進一步加重膜損傷。最近研究也發(fā)現(xiàn)ROS介導(dǎo)損害中一個關(guān)鍵的介質(zhì)是超氧自由基和NO形成的過氧自由基[6]，在大鼠SCI模型中，過氧自由基與神經(jīng)元凋亡直接相關(guān)。

　　2.5 凋亡 SCI后，凋亡在繼發(fā)性損傷中起重要作用。凋亡通過兩個階段發(fā)揮作用：初始階段，凋亡伴隨著壞死發(fā)生在多種類型細胞的變性中;在晚期階段，則主要局限于白質(zhì)中包括少突膠質(zhì)細胞。損傷后6h凋亡起始于損傷中心，此后數(shù)天內(nèi)該區(qū)域的凋亡細胞穩(wěn)步增加。在1周時，凋亡數(shù)目開始減少，在遠離原發(fā)損傷部位的凋亡細胞則增多。凋亡主要由Fas介導(dǎo)，干預(yù)該途徑有潛在療效。SCI后，F(xiàn)as配體主要表達在小膠質(zhì)細胞和入侵的淋巴細胞上，而Fas受體(FasR)主要表達于少突膠質(zhì)細胞上[7]。體外用FasR的可溶成分可阻斷SCI中Fas介導(dǎo)的細胞死亡[8]。

　　2.6 軸突瓦解和華勒變性 SCI后15min，軸突周圍即可出現(xiàn)腫脹，髓鞘板層之間相互遠離，也可伴有髓鞘的破裂，在24h時，胞外間隙中可見到軸突成分。隨著時間的推移，可看到損傷軸突廣泛脫髓鞘和異常中斷的生長錐。這些軸突變化最終伴有華勒變性，在嚙齒動物中持續(xù)數(shù)月，在人類中可持續(xù)數(shù)年[9]。華勒變性從纖維變性開始，伴有相關(guān)髓鞘的碎裂。繼而有碎片的聚集，并有巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞吞噬碎片[10]。

　　2.7 膠質(zhì)瘢痕 組成膠質(zhì)瘢痕的最早成分來自髓鞘和少突膠質(zhì)細胞的碎片，還有在原發(fā)損傷中存活下來的少突膠質(zhì)細胞。隨后有小膠質(zhì)細胞的激活和遷移(48h)，并伴有血液中巨噬細胞的侵入。此時膠質(zhì)瘢痕的細胞成分可容許軸突再生。與之同時，來自CNS表面的腦膜細胞也遷移入膠質(zhì)瘢痕。不久，脊髓中央管的多分化潛能的前體細胞也侵入損傷部位。膠質(zhì)瘢痕發(fā)展的終止點是星形膠質(zhì)細胞的遷移和增殖，星形膠質(zhì)細胞可滲入原發(fā)損傷形成的空腔中，并最終形成大量的膠質(zhì)瘢痕。

　　2.8 軸突生長抑制分子 膠質(zhì)瘢痕及周圍的環(huán)境覆蓋有多種促使受損神經(jīng)元的生長錐崩解的分子。這些分子和膠質(zhì)瘢痕一起形成了抑制軸突再生的分子和機械屏障。一般來說，SCI后表達上調(diào)的抑制性分子可分為兩類：(1)髓鞘相關(guān)性抑制分子。(2)膠質(zhì)瘢痕的細胞成分合成的分子，這些分子要么留在細胞表面要么被分泌到細胞外基質(zhì)中。由膠質(zhì)瘢痕的細胞成分合成的抑制性分子又可分為兩類[11]。第一類只對神經(jīng)突起起抑制作用，這些分子是蛋白多糖，特點是包含葡萄糖胺聚糖酸(AGAGs)的無分支重復(fù)雙糖單位。硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs) 是重要的抑制性蛋白多糖亞族，這個亞族包括NG2、神經(jīng)多糖、多聚糖、磷多糖，其AGAGs是硫酸軟骨素。第二類抑制性分子對軸突生長有抑制和促進效應(yīng)。這類分子有黏蛋白(黏蛋白R，C和X)，許多黏蛋白抑制神經(jīng)突起的生長。該類成員中還包括在發(fā)育過程中起軸突導(dǎo)向作用的導(dǎo)素和信號素[11]，在SCI軸突的再生中起抑制作用。

　　綜上所述，SCI由原發(fā)和繼發(fā)損傷共同引起功能障礙，探討這些機制對于促進損傷后神經(jīng)再生和功能恢復(fù)有重要意義。

　　【參考文獻】

　　1] Tator CH.Update on the pathophysiology and pathology of acute spinal cord injury[J].Brain Pathol,1995,5:407��413.

　　[2] Blight A. Mechanical factors in experimental spinal cord injury [J]. J Am Paraplegia Soc, 1988, 11:26��34.

　　[3] Young W. Spinal cord contusion models[J].Prog Brain Res,2002,137:231��255.

　　[4] Guha A, Tator CH. Acute cardiovascular effects of experimental spinal cord injury.[J].J Trauma,1988,28:481��490.

　　[5] Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy [J]. Pharmacol Ther, 1999, 81:163��221.

　　[6] Xiong Y，Rabchevsky AG，Hall ED.Role of peroxynitrite in secondary oxidative damage after spinal cord injury[J].J Neurochem, 2007, 100(3):639��649.

　　[7] CashaS, Yu WR, Fehlings MG.FAS deficiency reduces apoptosis，spares axons and improves function after spinal cord injury[J]. Exp Neurol, 2005, 196:390��400.

　　[8] Austin JW, Fehlings MG. Molecular mechanisms of Fas�瞞ediated cell death in oligodendrocytes[J].J Neurotrauma,2008,25(5):411��426.

　　[9] David S. Recruiting the immune response to promote long distance axon regeneration after spinal cord injury[J].Prog Brain Res,2002,137:407��414.

　　[10] Sanes JR, Jessell TM. The formation and regeneration of sy�瞡apses[M]// Kandel ER，Schwartz JH， Jessell TM (Eds).Principles of neural science.Fourth ed. New York:McGraw�睭ill，2000:1087��1114.

　　[11] Grimpe B, Silver J. The extracellular matrix in axon regeneration[J]. Prog Brain Res, 2002, 137:333��349.