摘要:目的 研究以聚乙二醇6000為基質制備止咳平喘滴丸的最佳配方工藝。方法 用正交試驗法,考察藥物稠膏與基質的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度對滴丸質量的影響。結果 按優選配方工藝制備的止咳平喘滴丸,圓整均勻、色澤一致、產品質量合格。結論 配方合理,工藝簡便,中試結果重復性好。

　　關鍵詞:醫藥職稱論文發表,期刊征稿,止咳平喘滴丸,正交試驗法,配方工藝

　　止咳平喘滴丸是本所參照《中國藥典》2005年版一部收載的止喘靈注射液[1]處方,以麻黃、洋金花等提取物與基質制成,每丸質量30 mg;其主要活性成分是麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿,具有宣肺平喘,祛痰止咳的作用,用于痰濁阻肺、肺失宣降所致的哮喘、咳嗽、胸悶、痰多的治療。本文采用正交試驗設計,以聚乙二醇6000(PEG 6000)為基質,用藥物稠膏制備止咳平喘滴丸,考察藥物稠膏與基質的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度對滴丸質量的影響,優選最佳配方工藝;用高效液相色譜法,測定滴丸中的主要活性成分:麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿的含量,為開發研究該新藥和質量標準的制訂提供依據。

　　1 試劑與儀器

　　Agilent1100高效液相色譜儀系列(G1311A四元泵、G1313A自動進樣器、G1314A―VWD檢測器);BP211D電子分析天平(Sartorius);DW―4型中試滴丸機(江蘇泰州市明揚制藥機械有限公司);ZRS―8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)。麻黃、洋金花、苦杏仁、連翹藥材按《中國藥典》2005年版一部檢驗合格;鹽酸麻黃堿對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:0714―9903);鹽酸偽麻黃堿對照品(國家麻醉品實驗室,批號:1237―200002);氫溴酸東莨菪堿對照品(中國藥品生物制品檢定所)。201―100型二甲硅油(鎮江市宏揚硅氟材料廠);聚乙二醇6000(PEG 6000,汕頭市光華化學廠);甲醇、磷酸二氫鉀、磷酸均為分析純;水為三蒸水。

　　2 配方工藝研究

　　2.1 藥物稠膏的制備

　　按處方量的四味中藥以酸水煎煮2次,第1次1.5 h,第2次1 h,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.10~1.15 g/mL(50 ℃),加入乙醇使含醇量達75%,靜置24 h,濾過,回收乙醇并濃縮成稠膏。

　　2.2 DW―4型滴丸機技術參數

　　冷凝柱高80 cm,冷凝劑201―100型二甲硅油在冷凝柱內循環旋轉,其流速:5~50 L/min,溫度:-4~25 ℃可控,滴頭溫度:50~100 ℃,滴距:0~25 cm,滴速:30~60滴/min可調,滴頭內徑2.5 mm,滴頭外徑4.0 mm。

　　2.3 配方工藝條件優選

　　根據預試驗結果,對止咳平喘滴丸的藥物稠膏與基質(PEG 6000)的比例、稠膏固含物、藥液溫度、冷凝劑溫度選用正交試驗設計L9(34) (見表1),對滴丸的外觀質量、溶散時間、丸重差異、滴丸含膏量進行綜合評分[2]。溶散時間按崩解時限檢查項下方法操作,實驗數據為6粒滴丸的平均值;丸重差異為取20粒滴丸,測丸重,求出變異系數;外觀質量的評分為圓整度、色澤、硬度3項指標,按質量由好到差分別記為1、2、3分的結果直接相加。綜合評分=(1-丸含膏量/最大丸含膏量)+(溶散時間/最大溶散時間)+(丸重差異變異系數/最大丸重差異變異系數)+(外觀質量分數/最大外觀質量分數)。綜合評分分數越低滴丸質量越好,分數越高質量越差。

　　由表2、表3的結果分析可以看出,A、B、D因素對滴丸的制備具有顯著影響,止咳平喘滴丸的質量影響因素由大到小排列次序為B>A>D>C,其最佳制備工藝條件是A2B1C2D2,即稠膏-基質(質量比1∶2.5)、稠膏固含物60%(ω)、藥液溫度80 ℃、冷凝劑溫度(10±1) ℃。

　　2.4 中試試驗

　　按最佳制備工藝條件A2B1C2D2,準確稱取500 g PEG 6000,加入含固含物60%(ω)的藥物稠膏200 g,85 ℃水浴加熱熔融,充分攪拌均勻,置中試滴丸機料罐內,調節料罐、滴罐溫度為80 ℃,冷凝劑溫度為10 ℃,滴距為10 cm,滴速為40~45 滴/min制備止咳平喘滴丸,用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑,置烘箱內48 ℃低溫干燥20 h。

　　3 質量檢查

　　3.1 含量測定

　　3.1.1 色譜條件

　　色譜柱:Eclipse XDBC8(4.6 mm×150 mm,5 μm),流動相:甲醇 0.02 mol/L磷酸二氫鉀溶液 0.03 mol/L磷酸溶液(體積比5∶47.5∶47.5,磷酸鹽緩沖液的pH=2.27),流速:1.0 mL/min,檢測波長:210 nm,柱溫:30 ℃,分析時間:25 min。

　　3.1.2 陰性對照液的制備

　　按處方工藝和含量測定項下的方法分別配制不含麻黃、洋金花提取物的麻黃陰性對照液和洋金花陰性對照液,用0.45 μm微孔濾膜過濾。

　　3.1.3 混合對照品溶液的制備

　　精密稱取經105 ℃干燥至恒重的對照品鹽酸麻黃堿2.10 mg、鹽酸偽麻黃堿2.00 mg、氫溴酸東莨菪堿0.50 mg置100 mL容量瓶中,加甲醇適量使溶解,并定容至刻度,搖勻,用0.45 μm微孔濾膜過濾。

　　3.1.4 系統適用性試驗

　　在上述色譜條件下,分別取麻黃陰性對照液、洋金花陰性對照液、混合對照品溶液、止咳平喘滴丸供試液(含量測定:批號20050605)各5μL測定,供試品中鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿峰與相鄰其他峰可達到基線分離,分離度大于1.5,陰性對照液在與鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿對照品相同保留時間處未顯示色譜峰,因此不干擾測定,見圖1。

　　3.1.5 標準曲線的制備

　　在上述色譜條件下,用微量自動進樣器分別吸取“3.2.2”混合對照品溶液(鹽酸麻黃堿21.0 μg/mL、鹽酸偽麻黃堿20.0 μg/mL、氫溴酸東莨菪堿5.0 μg/mL)1、3、5、8、10 μL依次進樣測定峰面積。以峰面積(A)對進樣量(m)進行回歸,得線性方程:鹽酸麻黃堿

　　A=2.1402m+0.4168,r=0.9999,鹽酸偽麻黃堿A=2.3693m-0.3617,r=0.9999,氫溴酸東莨菪堿A=1.1399m+0.881,r=0.9999。結果表明對照品鹽酸麻黃堿在21~210 ng、鹽酸偽麻黃堿在20~200 ng、氫溴酸東莨菪堿在5~50 ng范圍內與峰面積呈良好的線性關系。

　　3.1.6 樣品含量測定

　　取止咳平喘滴丸(批號20050605)10粒,精密稱定,置50 mL量瓶中,加甲醇約30 mL,超聲10 min使溶解,放冷,加甲醇定容至刻度,搖勻,用0.45 μm微孔濾膜過濾。分別精密吸取混合對照品溶液和樣品溶液各5 μL,注入色譜儀測定,按外標法分別計算鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸東莨菪堿的含量,測定結果。

　　3.2 其他檢查

　　按照《中國藥典》2005年版一部中滴丸劑相關規定檢測滴丸質量,檢測結果。

　　4 討 論

　　止咳平喘處方原藥材采用水提、醇沉(φ=70%乙醇)工藝制備的干膏細粉(120目)比水提取工藝制得的干膏細粉,容易吸潮,熱熔溫度及軟化溫度降低,常壓加熱至大于或等于75℃時容易軟化黏連,若用其細粉制備滴丸,細粉易聚集成團,難以混合分散均勻。本文以PEG 6000為基質,用水提、醇沉工藝的藥物稠膏直接制備止咳平喘滴丸,解決了上述存在的問題。本法操作簡便,成本低,成品率高。