摘要：針對(duì)審計(jì)追蹤的審核已成為藥企實(shí)驗(yàn)室監(jiān)管檢查的一個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容，特別是越來(lái)越多的意見中提到了審計(jì)追蹤方面的缺陷。審計(jì)追蹤的維護(hù)是一項(xiàng)法規(guī)遵從性要求，在審計(jì)追蹤審核程序的設(shè)置上，應(yīng)將技術(shù)控制和流程設(shè)置結(jié)合起來(lái)，形成有效且符合法規(guī)的良好審計(jì)追蹤，確保實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的可靠性。

　　本文闡述了審計(jì)追蹤及其審核的重要性，以及國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)狀，結(jié)合適用的國(guó)內(nèi)外法規(guī)，提出一套基于風(fēng)險(xiǎn)管理的審計(jì)追蹤及其審核的PDCA(即指質(zhì)量管理活動(dòng)中的計(jì)劃、執(zhí)行、檢查和處理4個(gè)階段)循環(huán)措施，指出在實(shí)施審計(jì)追蹤的審核時(shí)需要考慮的主要方面，通過(guò)審計(jì)追蹤的審核來(lái)保障實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的可靠性，以期為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理基礎(chǔ)薄弱的原料藥生產(chǎn)企業(yè)及一些中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)提供整改方案。

　　關(guān)鍵詞：審計(jì)追蹤;實(shí)驗(yàn)室;數(shù)據(jù)可靠性;質(zhì)量管理

　　目前，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的審計(jì)追蹤功能已基本在業(yè)內(nèi)普及，也是國(guó)內(nèi)外核查的重點(diǎn)內(nèi)容之一。審計(jì)追蹤指一種元數(shù)據(jù)，包含與創(chuàng)建、修改和刪除GxP記錄相關(guān)行為的信息[1]。審計(jì)追蹤的根本目的是用來(lái)確保對(duì)電子數(shù)據(jù)及系統(tǒng)在數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作活動(dòng)的可追溯性，是維護(hù)系統(tǒng)安全的關(guān)鍵。數(shù)據(jù)安全性、數(shù)據(jù)完整性、審計(jì)追蹤三者相輔相成、互不可缺，是電子數(shù)據(jù)管理的基本要求，也是計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的標(biāo)配功能[2]。審計(jì)追蹤是實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)安全性、完整性的有效證據(jù)，審計(jì)追蹤審核是保證數(shù)據(jù)安全性、完整性的一種被動(dòng)手段。

　　有證據(jù)表明，我國(guó)一些企業(yè)增加硬件投入，配備具有審計(jì)追蹤功能的操作系統(tǒng)與操作軟件后，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)及操作軟件的缺陷占比明顯下降[3]。同時(shí)，大部分?jǐn)?shù)據(jù)可靠性問(wèn)題源于企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)管理體系設(shè)計(jì)不當(dāng)，通過(guò)審查審計(jì)追蹤，可以發(fā)現(xiàn)偏差，察覺數(shù)據(jù)操縱行為，將責(zé)任追溯至個(gè)人[4]。

　　審計(jì)追蹤審核不應(yīng)是一個(gè)刻板的常規(guī)數(shù)據(jù)核對(duì)過(guò)程，作為企業(yè)內(nèi)部審計(jì)程序的一部分，通過(guò)審核找出數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題所在，發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)計(jì)并實(shí)施補(bǔ)救措施，而后標(biāo)準(zhǔn)化、程序化，可改進(jìn)數(shù)據(jù)管理體系及管理流程，逐步建立科學(xué)、有效的數(shù)據(jù)管理框架。制藥企業(yè)的數(shù)據(jù)管理體系折射出質(zhì)量管理體系是否有效運(yùn)行，可以說(shuō)，審計(jì)追蹤是判斷企業(yè)質(zhì)量體系優(yōu)劣的最有力證據(jù)，也是完善企業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的入手點(diǎn)之一。

　　1藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)審計(jì)追蹤管理的現(xiàn)狀

　　目前我國(guó)多數(shù)企業(yè)對(duì)于計(jì)算機(jī)的電子數(shù)據(jù)管理仍處于起步階段。實(shí)驗(yàn)室使用的部分工作站系統(tǒng)老舊，不支持審計(jì)追蹤功能。一些具有審計(jì)追蹤功能的系統(tǒng)，由于企業(yè)專業(yè)技術(shù)人員配備不足，審計(jì)追蹤功能未打開，或打開后權(quán)限設(shè)置等控制措施不完善，仍不能滿足法規(guī)要求。審計(jì)追蹤廣義上包括對(duì)紙質(zhì)記錄、電子記錄的追溯，而狹義是指計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)針對(duì)電子數(shù)據(jù)產(chǎn)生、處理等一系列操作過(guò)程的記錄。

　　我國(guó)藥企實(shí)驗(yàn)室對(duì)于復(fù)雜系統(tǒng)產(chǎn)生的具有動(dòng)態(tài)特性的電子數(shù)據(jù)缺乏審計(jì)追蹤功能。紙質(zhì)打印為靜態(tài)數(shù)據(jù)，無(wú)法還原原始記錄，用戶與系統(tǒng)之間進(jìn)行交互的數(shù)據(jù)采集、處理過(guò)程無(wú)法通過(guò)審計(jì)追蹤全程記錄，不能作為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性的有效證據(jù)。

　　因此，為關(guān)鍵設(shè)備開啟審計(jì)追蹤功能，并且正確維護(hù)尤為重要。據(jù)調(diào)查顯示[5—6]，國(guó)內(nèi)外加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查力度后，發(fā)現(xiàn)大量計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠性缺陷集中在原料藥生產(chǎn)企業(yè)及一些中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)，其計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理基礎(chǔ)薄弱，尚無(wú)一套合規(guī)的數(shù)據(jù)管理體系，難以通過(guò)有效的審計(jì)追蹤維護(hù)來(lái)為數(shù)據(jù)可靠性和合規(guī)性的檢查提供證明。主要問(wèn)題集中在以下幾點(diǎn)[7]：①關(guān)鍵儀器不具備審計(jì)追蹤功能;②關(guān)鍵儀器未開啟審計(jì)追蹤功能;③無(wú)審計(jì)追蹤審核程序和審核記錄;④系統(tǒng)重裝或更換電腦導(dǎo)致審計(jì)追蹤文件丟失;⑤用戶的系統(tǒng)權(quán)限允許關(guān)閉審計(jì)追蹤等類似的邏輯、技術(shù)控制問(wèn)題。

　　可見，我國(guó)藥企實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的審計(jì)追蹤仍多發(fā)基礎(chǔ)合規(guī)性問(wèn)題。審核工作量巨大，需要定期跟進(jìn)確認(rèn)每一臺(tái)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)儀器的審計(jì)追蹤狀態(tài)。為節(jié)約成本，提高效率，并確保對(duì)每臺(tái)設(shè)備、儀器都達(dá)到充分控制的目的，審計(jì)追蹤審核的范圍、深度和頻率都應(yīng)基于科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而這些原料藥、制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)的評(píng)估及其審核方式仍模糊不清，尚無(wú)一套結(jié)合自身實(shí)際情況的成本、風(fēng)險(xiǎn)、獲益相平衡的高效的審計(jì)追蹤審核程序。

　　2審計(jì)追蹤及其審核的改善措施

　　為確保整個(gè)實(shí)驗(yàn)室儀器數(shù)據(jù)管理體系的整改是有意義、可獲得實(shí)際收益和改善的，我們將審計(jì)追蹤審核分為2個(gè)階段的PDCA循環(huán)[是將質(zhì)量管理分為4個(gè)階段，即計(jì)劃(plan)、執(zhí)行(do)、檢查(check)、處理(act)。在質(zhì)量管理活動(dòng)中，要求把各項(xiàng)工作按照作出計(jì)劃、計(jì)劃實(shí)施、檢查實(shí)施效果，然后將成功的納入標(biāo)準(zhǔn)、不成功的留待下一循環(huán)去解決]逐步展開，先系統(tǒng)化整改，再模塊化復(fù)核，階梯式提升數(shù)據(jù)管理體系。

　　2.1基礎(chǔ)整改階段的PDCA循環(huán)

　　2.1.1P階段：依據(jù)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)類別，判斷審計(jì)追蹤功能開啟范圍，制定計(jì)劃計(jì)劃階段是PDCA循環(huán)的上游環(huán)節(jié)，在進(jìn)行審計(jì)追蹤審核之前，依據(jù)數(shù)據(jù)采集過(guò)程來(lái)確定哪些儀器應(yīng)開啟審計(jì)追蹤功能。依據(jù)數(shù)據(jù)生成方式及處理過(guò)程，生產(chǎn)企業(yè)實(shí)驗(yàn)室中常見儀器的審計(jì)追蹤開啟。

　　2.1.2D階段：開啟系統(tǒng)審計(jì)追蹤功能，確認(rèn)基本狀況審計(jì)追蹤中包括的項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)是與重現(xiàn)過(guò)程或活動(dòng)有關(guān)的數(shù)據(jù)，其主要功能就是將關(guān)鍵的檢測(cè)操作步驟記錄下來(lái)，以便重建檢測(cè)行為和原始數(shù)據(jù)收集過(guò)程的重要細(xì)節(jié)證據(jù)。因此，審計(jì)追蹤應(yīng)至少包括“4W”基本要素，即：“when”——操作執(zhí)行日期和具體時(shí)間;“who”——執(zhí)行操作的人員，確保信息標(biāo)識(shí)的唯一性;“what”——刪除或更改動(dòng)作的詳細(xì)信息，包括原記錄的數(shù)據(jù);如果可以的話，“why”——記錄下刪除或更改的原因，解釋該操作的必要性[9]。

　　這也是實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理“有據(jù)可依”，確保數(shù)據(jù)可靠性、遵守?cái)?shù)據(jù)管理規(guī)范所必需的。確定審計(jì)追蹤功能開啟的儀器后，將相關(guān)步驟加入計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中，定期確認(rèn)其可靠性和準(zhǔn)確性。審計(jì)追蹤的定期確認(rèn)可按項(xiàng)目表中預(yù)設(shè)的要求執(zhí)行，避免包含不必要的項(xiàng)目，以免增加后續(xù)工作量以及可能增加的合規(guī)性風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.1.3C階段：檢查并總結(jié)執(zhí)行結(jié)果審計(jì)追蹤功能開啟后，要定期檢查確認(rèn)，總結(jié)執(zhí)行結(jié)果。鑒于審計(jì)追蹤的作用，僅開啟這一功能是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需對(duì)其采取更多的邏輯和過(guò)程控制，在設(shè)計(jì)針對(duì)審計(jì)追蹤的數(shù)據(jù)可靠性管理系統(tǒng)時(shí)，對(duì)數(shù)據(jù)全生命周期中潛在的風(fēng)險(xiǎn)和漏洞加以考量并進(jìn)行有效控制。

　　2.1.4A階段：處理結(jié)果中出現(xiàn)的問(wèn)題，流程標(biāo)準(zhǔn)化整改基礎(chǔ)設(shè)施，完善程序，關(guān)閉不合格項(xiàng)。建立合理的審計(jì)追蹤標(biāo)準(zhǔn)制度及其驗(yàn)證、使用等一系列管理程序，其中應(yīng)包括規(guī)范審計(jì)追蹤的數(shù)據(jù)保存程序。審計(jì)追蹤應(yīng)被視為記錄的一部分，合理貯存和維護(hù)，數(shù)據(jù)遷移和備份等活動(dòng)也應(yīng)保留審計(jì)追蹤信息，以便審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)的恢復(fù)和讀取。

　　審計(jì)追蹤文件的保存期限應(yīng)至少與該系統(tǒng)電子記錄要求的時(shí)間一致。如果審計(jì)追蹤信息在日常操作管理中遇到丟失風(fēng)險(xiǎn)，則數(shù)據(jù)的可靠性會(huì)受到威脅。需要注意的是，企業(yè)應(yīng)將內(nèi)部所有涉及數(shù)據(jù)可靠性的實(shí)驗(yàn)室儀器列清單，做分析評(píng)估。涉及產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵儀器，應(yīng)確保處于受控狀態(tài)，審計(jì)追蹤可追溯原始數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)刪除、修改等操作能得到及時(shí)記錄。如果關(guān)鍵設(shè)備紙質(zhì)打印數(shù)據(jù)無(wú)法重現(xiàn)原始數(shù)據(jù)，則需將儀器列入更新、整改清單，及時(shí)更換硬件或配備審計(jì)追蹤功能和相應(yīng)程序。將遺留問(wèn)題轉(zhuǎn)入下一期。關(guān)閉糾正措施后，進(jìn)行下一階段PDCA循環(huán)。

　　2.2審計(jì)追蹤審核階段的PDCA循環(huán)

　　2.2.1P階段：基于系統(tǒng)綜合評(píng)估，明確數(shù)據(jù)重要等級(jí)實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)的應(yīng)用已有多年，技術(shù)成熟度高，計(jì)算機(jī)本身技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低。因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其使用場(chǎng)合與實(shí)現(xiàn)功能，結(jié)合被控對(duì)象進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判斷應(yīng)依據(jù)：①數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度C(datacriticality)，即：對(duì)制定決策和產(chǎn)品質(zhì)量或安全性的影響程度;②數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)R(datarisk)，即：數(shù)據(jù)安全事件一旦發(fā)生，重建原始信息的可行性，系統(tǒng)發(fā)生數(shù)據(jù)安全事件的機(jī)會(huì)，以及相關(guān)者日常審核程序中檢測(cè)此類異常的可能性[10]。其中，“數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度”所要考慮的要素包括“數(shù)據(jù)影響了什么決策”及“數(shù)據(jù)對(duì)藥品質(zhì)量和安全有什么影響”。

　　因此，針對(duì)數(shù)據(jù)關(guān)鍵程度的判斷應(yīng)考慮該系統(tǒng)是否用于產(chǎn)品放行的決策，是否涉及對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的測(cè)量，可通過(guò)系統(tǒng)影響性評(píng)估判斷[11]。“數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)”應(yīng)考慮儀器設(shè)備系統(tǒng)層面的特性，例如：系統(tǒng)流程復(fù)雜性，生成、處理數(shù)據(jù)的方式及確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的能力，結(jié)果輸出的主觀性等，可借助各種風(fēng)險(xiǎn)分析工具確定。

　　2.2.2D階段：依據(jù)重要等級(jí)合理分配資源，實(shí)施審計(jì)追蹤審核有必要先確認(rèn)整體資源情況，綜合重要等級(jí)規(guī)劃分配，再實(shí)施審計(jì)追蹤的審核。如法規(guī)中沒有規(guī)定數(shù)據(jù)的審核頻率，則依據(jù)重要等級(jí)，建立各系統(tǒng)的審核方法及頻率[12]。

　　對(duì)于涉及產(chǎn)品質(zhì)量和批次放行的高重要等級(jí)數(shù)據(jù)，應(yīng)在每批放行前審核或相應(yīng)增加審核頻率;中重要等級(jí)數(shù)據(jù)可每季度或每半年審核一次，抽取部分批次審核;低重要等級(jí)數(shù)據(jù)一般一年審核一至兩次。審核內(nèi)容隨設(shè)備系統(tǒng)、被測(cè)物、用途等各異，但基本圍繞以下幾點(diǎn)。(1)確認(rèn)上次審核以來(lái)：審計(jì)追蹤一直處于開啟狀態(tài)，無(wú)異常事件發(fā)生;是否有刪除或修改數(shù)據(jù)等異常現(xiàn)象;系統(tǒng)審計(jì)追蹤或日志中記錄的儀器故障都有記錄并經(jīng)評(píng)估;與數(shù)據(jù)相關(guān)的安全漏洞。(2)確認(rèn)有無(wú)不合規(guī)操作問(wèn)題：未經(jīng)批準(zhǔn)的樣品重復(fù)檢測(cè);是否按規(guī)定方法檢測(cè);預(yù)測(cè)試樣品;未經(jīng)批準(zhǔn)的手動(dòng)修改積分。(3)確認(rèn)書面記錄與電子記錄的一致性：基于風(fēng)險(xiǎn)決定抽查批次數(shù)量，核對(duì)該批次在各系統(tǒng)上的電子數(shù)據(jù)和審計(jì)追蹤與書面記錄、報(bào)告等是否一致;系統(tǒng)使用記錄與檢測(cè)批次記錄是否一致，是否有無(wú)依據(jù)或無(wú)報(bào)告的檢測(cè);報(bào)告的數(shù)據(jù)或結(jié)果與原始電子數(shù)據(jù)比對(duì)，審核一致性。

　　2.2.3C階段：回顧執(zhí)行情況，得出審核結(jié)果，完善審核程序?qū)徍藢徲?jì)追蹤后，應(yīng)總結(jié)執(zhí)行情況。本著確�；颊甙踩�和產(chǎn)品質(zhì)量的目的，審核對(duì)產(chǎn)品或患者決策有直接影響的審計(jì)追蹤信息。審核過(guò)程由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)且系統(tǒng)運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)豐富的人員執(zhí)行，以便區(qū)分可靠數(shù)據(jù)和具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的不可靠數(shù)據(jù)[13]。對(duì)于系統(tǒng)中發(fā)生的數(shù)據(jù)或分析方法被刪除等情況，最有效的方法是在系統(tǒng)權(quán)限中主動(dòng)控制，限制修改權(quán)限，而不是被動(dòng)審核，以便減少不必要的工作，提高效率。

　　2.2.4A階段：建立或修定審計(jì)追蹤審核規(guī)程，將成功經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化基于評(píng)估系統(tǒng)優(yōu)先等級(jí)，挑選關(guān)鍵信息，將每個(gè)系統(tǒng)的審核步驟程序化，寫入規(guī)程。審計(jì)追蹤審核的目的之一就是核實(shí)所檢測(cè)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確、完整，可從相關(guān)原始文件中重現(xiàn)數(shù)據(jù)采集分析過(guò)程。審計(jì)追蹤記錄了關(guān)鍵數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過(guò)程，對(duì)其的審核應(yīng)作為GMP質(zhì)量控制活動(dòng)的一部分加以程序化、系統(tǒng)化[14]。質(zhì)量部門負(fù)責(zé)系統(tǒng)產(chǎn)生不同類型的元數(shù)據(jù)的評(píng)估，在每一系統(tǒng)程序中定義數(shù)據(jù)可靠性的相關(guān)控制，設(shè)計(jì)與公司實(shí)際資源情況相一致的審核程序。

　　3總結(jié)

　　計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理基礎(chǔ)薄弱的原料藥生產(chǎn)企業(yè)或中小型制劑生產(chǎn)企業(yè)可參考以上流程，設(shè)計(jì)一套數(shù)據(jù)可靠性自檢及整改的方案，通過(guò)審計(jì)追蹤審核的方式，找出主要缺陷和問(wèn)題所在。同時(shí)，對(duì)審計(jì)追蹤的審核只是完善數(shù)據(jù)管理體系過(guò)程中可入手的一方面，企業(yè)可全方位、多角度地構(gòu)建數(shù)據(jù)管理體系，采取公開、透明的數(shù)據(jù)管理文化。數(shù)據(jù)完整性掀起的制藥業(yè)質(zhì)量和誠(chéng)信革命是大勢(shì)所趨，我國(guó)企業(yè)只有融入發(fā)展、革新進(jìn)取，才能在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占有一席之地;一味地追求通過(guò)監(jiān)管檢查，得過(guò)且過(guò)，終將被市場(chǎng)淘汰。

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　　審計(jì)方向論文投稿刊物：《機(jī)電信息》雜志由中國(guó)機(jī)械工程學(xué)會(huì)主管，《機(jī)電信息》雜志社主辦，江蘇省設(shè)備成套有限公司(原江蘇省成套局)協(xié)辦的公開發(fā)行的專業(yè)科技期刊，是機(jī)電行業(yè)展示科技成果、專家學(xué)者開展學(xué)術(shù)交流的平臺(tái)，也是宣傳企業(yè)形象、展示企業(yè)文化的一個(gè)重要窗口。國(guó)內(nèi)刊號(hào)CN：32-1628/TM;國(guó)際刊號(hào)ISSN：1671-0797，郵發(fā)代號(hào)：28-285。