丙硫菌唑(Prothioconazole)是由拜耳公司開發和創制的脫甲基化抑制劑，據推測該殺菌劑品種是拜耳公司三唑類殺菌劑研究項目長期積累和優化的結果;其化學結構不同于以前的三唑類，屬于另外一類新型的三唑硫酮類殺菌劑。丙硫菌唑主要用于防治谷類(如花生、油菜、水稻、小麥、大麥)、豆類、甜菜和大田蔬菜等作物上的眾多病害，如對小麥和大麥上的白粉病、紋枯病、枯萎病、葉斑病、銹病、菌核病、網斑病、云紋病等具有很好的防治效果;此外還能防治油菜和花生的土傳病害，如菌核病，以及主要葉面疾病，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑脛病、菌核病和銹病等病害，用藥量通常為200ga.i./hm2。甶于丙硫菌唑殺菌譜廣，所以其特點為應用范圍廣、使用時機靈活、植物吸收迅速、有良好的耐雨淋性，且持效期長，這些優點綜合在一起成為防治植物病害的新標桿。

　　1丙硫菌唑市場和特點

　　丙硫菌唑是一種新型的三唑硫酮類殺菌劑，其殺菌廣譜、藥效高、低毒性、低殘留的優點完全適合當代農藥產品市場發展的需要。丙硫菌唑2002年在布萊頓會議上報道，2004年首先在英國和德國取得登記和上市，用于谷物和油菜，上市第一年就取得了2400萬歐元的銷售業績。丙硫菌唑既有單劑產品Proline®(250g/L丙硫菌唑EC和480g/L丙硫菌唑SC),又有復配產品Fandango®(丙硫菌唑+氟嘧菌酯)。這些產品主要用于莖葉噴霧，使用的作物為谷物和葡萄，尤其在大麥上使用，投放在德國、英國、愛爾蘭市場。隨后拜耳公司又以復配形式銷售丙硫菌唑產品，推出以商品名input®(丙硫菌唑+螺環菌胺)和Madson®(丙硫菌唑+肟菌酯)產品，并于2007年獲批在法國上市，這些產品能夠有效防治主要包括危害葉片的植物病害，尤其是由葉枯病菌引起的葉斑點病。2008年丙硫菌唑在美國登記，用于花生，商品名Provost®,隨后擴大到大豆(在2013年全球大豆殺菌劑市場丙硫菌唑位列第7)。

　　2010年拜耳公司在阿根廷上市了丙硫菌唑+氟嘧菌酯+戊唑醇的三元復配產品Scenic®,同年在英國和德國上市了與聯苯吡菌胺的復配產品AviatorXp「o®;2011年拜耳在巴西上市了Fox®(丙硫菌唑+肟菌酯)，防治亞洲大豆銹病。2012年拜耳向杜邦種子分公司提供種子處理劑Eve「GolEnergy®(丙硫菌唑+氟唑菌苯胺+甲霜靈)，作為種子處理劑，用于大豆。2014年拜耳在印度上市了種子處理劑RaxilEasy®(丙硫菌唑+戊唑醇+甲霜靈)，用于防治小麥散黑穗病。

　　2016年拜耳在澳大利亞登記了AviatorXp「o®(丙硫菌唑+聯苯吡菌胺)，用于芥花。2016年先正達在英國登記了ElatusEra®(苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑)，次年該產品在德國和愛爾蘭取得了登記。2017年拜耳Asc「a®(丙硫菌唑+聯苯吡菌胺+氟吡菌酰胺)在英國上市，該產品含有兩種SDHI成分的殺菌劑，將提供更好的病害防治效果，尤其是對殼針孢菌引起的病害。這時由于某些主要作物的病害對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑造成的抗性發展，使得用戶少有藥劑可選;此時基于丙硫菌唑的上述復配產品能夠成為抗性處理使用的有效藥劑，得以控制葉枯病菌及浸染谷物作物類葉片、莖基和穗部的所有病害，使得丙硫菌唑的產品的應用更受用戶的青睞。

　　丙硫菌唑自上市以來，迅速成為全球市場上用戶非常喜愛的殺菌劑產品，市場增長非常迅速，上市當年全球銷售額達到2400萬歐元，第二年2005年就取得1.13億美元銷售額業績，當時就成為躋身于拜耳公司銷售12強產品行列之內。隨后，在以后的5年內，丙硫菌唑便迎來了其產品銷售上升的黃金時期，成為拜耳公司最具有增長活力的產品之一，并迅速確立了在拜耳公司產品中的領先地位。丙硫菌唑2007年全球銷售額達到2.39億美元，2009年更升至4.21億美元，同比增長率達32.8%,從2005年~2009年這5年復合年增長率高達69.6%。雖然2010年，由于歐盟和美國的市場的走弱，以及價格競爭等因素，造成丙硫菌唑的全球銷售額(3.85億美元)有所下滑;但自此以后，丙硫菌唑市場便迎來強勁反彈，2011年全球銷售額升至5.10億美元，較上年增長了32.4%,已經超越三唑類殺菌劑龍頭老大產品戊唑醇，且在全球殺菌劑銷售額中位列第五。

　　2012年銷售額更攀升增至6.25億美元，2013年為7.50億美元，而2014年更創造出歷史上最好水平的紀錄，全球銷售額高達8.55億美元，已經占據全球殺菌劑銷售額市場第三的地位。2015年由于全球氣候惡劣，整個農藥產品都呈現下降趨勢，丙硫菌唑也不例外，2015年全球銷售額有所下降，但也達到8.00億美元，位居全球殺菌劑第三(次于嘧菌酯13.05億美元和吡唑醚菌酯8.50億美元)，而2015年丙硫菌唑在拜耳公司十強產品銷售額中位列第一(遠超第二位的肟菌酯6.70億美元和第三位吡蟲啉6.20億美元)。2016年，其全球銷售額為7.90億美元，在全球殺菌劑排行榜中，攀升至第2位，次于嘧菌酯(12.70億美元)，成功超越吡唑醚菌酯(7.65億美元)。

　　目前丙硫菌唑已在60多個國家上市，各國市場銷售大小不一。巴西是丙硫菌唑的最大銷售市場，2016年的銷售額為2.84億美元，隨后分別為加拿大1.02億美元、法國0.83億美元、德國0.76億美元、英國0.65億美元、美國0.28億美元，余者如捷克、波蘭和丹麥均為0.10億美元。在全球各洲地區市場中，歐洲是丙硫菌唑的最大銷售市場，2016年的銷售額為3.04億美元;其后為拉丁美洲2.93和北美自由貿易區1.30億美元;亞洲市場較小，銷售額僅為0.12億美元。丙硫菌唑在谷物上應用最廣泛，2016年的銷售額為3.71億美元;其后為大豆銷售額為2.36億美元;油菜、棉花和玉米的銷售額分別為0.82億美元、0.22億美元和0.16億美元。

　　丙硫菌唑與傳統的三唑類殺菌劑相比，由于在分子結構中引入硫酮結構，其作用機理是抑制真菌中的前體一羊毛甾醇或2,4-亞甲基二氫羊毛甾醇M位的脫甲基化作用，即脫甲基化抑制劑(DMIs)。不僅具有很好的內吸活性，優異的保護治療和鏟除活性，且持效期長。通過大量的田間試驗，結果表明丙硫菌唑比傳統三唑類殺菌劑有更廣譜的殺菌活性，不僅對防治對象具有良好的生物毒性;而且對使用作物和環境安全，防病治病效果好，而且增產明顯。

　　由于硫酮結構的引入，也賦予了丙硫菌唑獨特的性能，從而使其銷售額迅速攀升至三唑類殺菌劑的前列，并占據拜耳10大產品排行榜的第3位。其銷售額大大超過拜耳的草銨膦、戊唑醇和噻蟲胺等重要產品。丙硫菌唑是全球農藥品種銷售額超過5億美元的、最年輕的重量級產品。農業部農藥檢定所環境審評處姜輝處長在2015年"第十屆作物保護國際(泰禾論壇)"上作了"農藥次新化合物的環境風險分析"的報告。在談到60個次新化合物"環境風險"的關注點中，因對魚、大型潘、蝦為高(劇)毒的"水生生物風險";有因對藻、浮萍等高毒的"水生植物風險";有因土壤難降解、難水解、水解持久性、水中難降解、水中難光解等"環境殘留風險";有因對蜜蜂高毒的"蜜蜂風險";有因對家蠶高毒，需要關注蠶桑區風險";有的因數據不充分，"需進行風險監測";還有的品種有多個環境風險關注點。但也談到關注點中有11個品種是屬于‘無環境風險"的，這其中就包括熱點殺菌劑產品丙硫菌唑，該產品在中國的化合物專利已于2015年11月7曰到期。但在2019年之前，拜耳公司也曾申請在中國登記，但未獲得批準，主要原因，丙硫菌唑及其主要代謝物脫硫丙硫菌唑對施用人員的健康具有潛在風險。

　　農業部當時從安全角度出發禁止在國內登記是因為對人體健康有潛在風險，也是可以理解的。近幾年來，小麥赤霉病和銹病在國內爆發，原本使用的藥劑如多菌靈、福美雙、甲基硫菌靈、戊唑醇、咪鮮胺、氟環唑、己唑醇、氰烯菌酯和枯草芽孢桿菌等單劑和復配制劑產品，有的不是防效不理想，就是產生抗性。該類病害在爆發年份，可使小麥產量損失達10%〜40%,人們盼望新藥劑能防治小麥赤霉病和銹病，而丙硫菌唑恰好對小麥赤霉病、銹病和白粉病等病害有非常好的防治效果，且對環境無風險、低毒性、低殘留的特點，因此丙硫菌唑也就在國內獲得了登記。在2019年初，國內企業的丙硫菌唑原藥(97%)和30%丙硫菌唑可分散油懸浮劑產品獲得了登記和上市。不僅使我們看到丙硫菌唑在中國的市場前景，也讓我們迎接無環境風險的丙硫菌唑殺菌劑產品的到來。

　　2丙硫菌唑工藝合成簡述

　　丙硫菌唑2014年的銷量在殺菌劑位列第三，而我國尚無工業化生產;國內對于丙硫菌唑的工藝合成早已進入研究和開發階段，并有一些研究單位和企業進行了丙硫菌唑工藝合成。丙硫菌唑目前在歐美國家擁有專利權，在中國已經過專利保護期，但其合成方法報道甚少。查閱有關文獻資料，總體而言主要有以下幾條路線：

　　2.1鋅格氏試劑法

　　以鄰氯芐基氯為起始原料經格氏反應、碳酰化反應制得(2-氯芐基)-(1-氯環丙基)酮，與(CH3)S〇CI反應得到(2-氯芐基)-(1-氯環丙烷)環氧乙烷，再與1,2,4-三氮唑反應得到2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2羥基丙基-1,2,4-三唑，最后與硫發生親電加成反應制得丙硫菌唑。該路線第一和第二步收率都較高，但第三步收率較低，影響產品的總收率，從而造成該路線成本高，不易工業化生產。

　　2.2三氮唑法

　　以2-氯-1(1-)氯環丙基)乙酮為原料，經過親核取代反應制得(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-(1-氯環丙烷V基-)甲酮，再與鄰氯芐格氏試劑反應制得2-(1-氯丙烷基)-3(-2氯苯基)-2-羥基丙基-1,2,4-三唑，最后與硫發生親電加成反應制得丙硫菌唑。該路線第一和第二步收率都較低，且成本較高，活性點多，及空間位阻對一、二步反應影響較大。因此，該路線不易工業化生產。

　　2.3鎂格氏試劑法

　　以1-乙基酰-1氯環丙烷為原料,經氯化、格氏反應、親核加成、親核取代、親電加成制得丙硫菌唑。該路線收率較高、反應溫和、成本較低、易于工業化生產。

　　2.4水合肼法

　　以1-乙基酰-1氯環丙烷為原料,經氯化、格氏反應、親核加成、親核取代、閉環反應制得丙硫菌唑。該路線各中間體收率較高，但最后一步反應條件比較苛刻，工業化價值不是很高。

　　2.51-氯-1氯乙基酰環丙烷為起始原料，經格氏反應、縮合反應、硫的親電加成反應，最終得到丙硫菌唑產品。在國內大多認為2.5路線合成丙硫菌唑比較合適，在這方面開展研制工作較多。如陸陽等在新型高效殺菌劑丙硫菌唑的合成研究中，以1-氯-1氯乙基酰環丙烷為起始原料，經格氏反應、縮合反應、硫的親電加成反應合成了目標產物丙硫菌唑。縮合反應中對溶劑(四氫呋喃、環己烷、二甲亞砜和二甲基甲酰胺)進行了選擇，通過試驗發現使用四氫呋喃和環己烷溶劑時得到收率較低(分別為54.7%和56.1%);而使用二甲亞砜和二甲基甲酰胺溶劑則屬于非質子偶極溶劑，在非質子溶劑，由于親核負離子不被溶劑分子包圍，可以很容易地進行反應。

　　由于二甲基甲酰胺比二甲亞砜溶劑有更高的沸點，更有利于反應，所以使用二甲基甲酰胺溶劑比使用二甲亞砜溶劑有更好的收率(分別為75.2°/。和70.3°/〇)。該作者認為此法的優點是原料易得，工藝條件緩和，工藝轉化率和選擇性高，操作簡便，提純容易，三廢少，成本低，經企業中試研究證實是一條較好的工業化路線。王美娟等也以1-氯-1氯乙基酰環丙烷為起始原料，經格氏反應、縮合反應、硫的親電加成反應合成了目標產物丙硫菌唑;但是在縮合反應中用水代替DMF(二甲基甲酰胺)作溶劑，更為環保，提高了產率，節約了成本。

　　丙硫菌唑的總收率31.1%,含量達到99.3%。在上述合成丙硫菌唑產品中都使用鄰氯芐基氯制備格氏試劑這一步，而鄰氯芐基氯由于其高反應性，而易于自身偶聯反應，致使得到產物收率低;雖然在乙醚中格氏試劑產率可達90°/〇,但由于使用的乙醚沸點太低，帶來易燃易爆的問題，很難實現工業化生產。秦永其對丙硫菌唑工藝改進，以Y-丁內酯、鄰氯苯乙酸乙酯和1-硫-3-氮雜環丁烷并[2,3,e]-1,2,4-三氮唑(自制)為原料，通過2步反應合成了丙硫菌唑。

　　在整個合成過程中沒有使用格氏試劑，避免了偶聯反應的發生，同時利用自制的中間體將三唑硫酮結構引入丙硫菌唑中，反應簡單，產率高，優化條件下總收率達76.8%。該工藝以四氫呋喃為溶劑(優于用乙醇、甲苯、環己烷)，反應時間為6h,反應溫度為60~80°C,n(化合物4):n(NaH)=1.0:1.1,優化條件下總收率達76.8%。該工藝設備和操作簡單，反應條件溫和丙硫菌唑收率高，適合工業化生產。3應用丙硫菌唑不僅具有很好的內吸作用，優異的保護、治療和鏟除活性，而且持效期長。許多田間藥效試驗結果表明，丙硫菌唑防治效果好，增產明顯，且對作物具有良好的安全性，同時與其他殺菌劑，如三唑類殺菌劑相比，具有更廣泛的殺菌譜。

　　4結語

　　丙硫菌唑的化學結構不同于以前的三唑類，由于硫酮結構的引入，賦予了丙硫菌唑獨特的性能，使其成為一種殺菌廣譜、藥效高、低毒性、低殘留和無環境風險的新穎殺菌劑。該產品經過十多年的使用，實際證明該產品十分適合當代農藥產品市場發展的需要，使其全球銷售額攀升至全球殺菌劑(2016年)第二位品種。丙硫菌唑的主要劑型為懸浮劑、乳油和種子處理劑等，為了延緩丙硫菌唑的抗性產生和發展需要保持該產品在市場的生命力，開發了丙硫菌唑與三唑類、甲氧基丙烯酸酯類、吡唑酰胺和SDHI類等殺菌劑和包括殺蟲胺殺蟲劑在內的二元和多元復配產品，這些產品的使用帶來了最高水平的病害防治效果和優異的提升產量的效果。

　　在對施用丙硫菌唑進行風險評估時，對其主要代謝物脫硫丙硫菌唑的風險(具有致畸性)不容忽視。國內開發的丙硫菌唑原藥和產品已經登記和上市，必將迎來今后國內的大發展，但在使用該產品時，相比國外可控的安全操作，國內散戶較多，噴施方式不太先進;因此，采用密封機械和無人機操作施藥，及必須對施用人員進行專業培訓，取得上崗證才能施藥，以確保施用人員的健康安全是使用丙硫菌唑藥劑目前當務之急。

　　藥物論文投稿刊物：中國藥物經濟學(雙月刊)創刊于2006年，是由農工中央委員會主管，中國中醫藥研究促進會主辦、國家相關部門給予政策指導、全面介紹藥物經濟學理論知識與實踐案例的專業性學術期刊。