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　　【摘要】急性腦卒中是威脅人類健康的主要疾病，死亡率、致殘率極高，目前主要治療手段是溶栓和神經保護，其中神經保護劑的研究已取得較大進展，尤其是與溶栓藥聯合應用，可在改善腦缺血的同時，保護腦組織盡可能少受各種代謝毒物的損害，從而改善預后[1]。近年來大量的中藥實驗和臨床研究從多方面闡明了中藥神經保護的藥理作用機制，現就其研究綜述如下。

　　【關鍵詞】 中藥;神經元保護;腦卒中

　　1 腦缺血后的遲發性神經元壞死和再灌注損傷

　　腦梗死的發生取決于腦血流量(CBF)下降的程度及缺血持續時間。動物實驗證實，全腦缺血和局灶性腦缺血的CBF的變化不同。全腦缺血時，神經元壞死主要發生在選擇性易損腦區，如海馬cal區、小腦蒲肯野細胞和大腦皮層Ⅲ~Ⅳ層等，表現為缺血后2~7 d才出現的遲發性神經元壞死(DND)。局灶性腦缺血時，在梗死的中心壞死區(Core)外，存在缺血半暗帶( Ischemic penumbra,IP)，此處CBF處于電衰竭[15~18 ml/(100g・min)]與能量衰竭[10~12 ml/(100g・min)]之間，神經元的損傷為程序性死亡(PCD)或稱凋亡(apotptosis)。在一定時間內，即再灌注時間窗(reperfusion window)內(25~3 h)，盡快恢復腦血流，缺血半暗帶內部分可逆性受損組織可恢復其功能，但這種恢復的血流也可導致損傷組織的進一步損傷，這種使損傷細胞繼續死亡的作用，稱再灌注損傷[2]。

　　2 腦缺血后神經元損傷和壞死的影響因素

　　21 興奮性氨基酸(EAA)的毒性作用 腦缺血缺氧時大量興奮性氧基酸(EAA)，尤其是谷氨酸(Glu)的暴發性釋放，N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體過度激活，突觸后神經元過度興奮、潰變、壞死，形成所謂的“興奮毒性”。

　　22 細胞內Ca2+超載 缺血時，電壓依賴性Ca2+通道開放，引起損傷性Ca2+內流，指細胞外大量Ca2+內流入細胞內，此時的Na+流出細胞外，同時激活PKC、PLC和PLD途徑，導致花生四烯酸堆積[3]。

　　23 自由基生成增加 氧自由基生成過多造成組織損傷。能量耗竭后，缺血腦組織局部代謝的酸性產物增加，產生大量氧自由基(OFR)。自由基是指最外層電子軌道上含有一個或多個未配對電子的物質。可分為兩類：①由氧誘發的自由基稱為氧自由基，包括OH-、O2-和NO;②氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物是脂自由基，系含烷的產物二烷自由基L.、烷氧自由基LO.、烷過氧自由基LOO.等。氧自由基(OFR)主要指O2-和OH-等，盡管OH-的半衰期短為1×10-9s，擴散范圍也小，但具有過于活躍的危害性大的特點;O2-則相對穩定，可通過細胞膜轉運，半衰期為1×10-6s，擴散范圍大。研究顯示，自由基損傷以缺血后再灌注時為最重，可能由于溪流和滴流的供血攜帶了微量氧進入組織，為維持脂質過氧化程序提供條件，加重自由基損傷。

　　24 細胞因子的表達和白細胞參與的炎癥反應[6] 已經證實，缺血損傷后產生組織炎性反應，表現在炎性因子上調，促黏附分子和黏附分子的表達增加。已知的致炎因子包括IL1、IL6、TNFα、C5a、PAF等;黏附分子包括ICAM1、E選擇素、VCAM1等[7，8]。小膠質細胞反應在大鼠全腦缺血標本也比較強烈，應激的小膠質細胞分泌IL1β。動物實驗顯示，MCAO大鼠局灶缺血區20 min內可見反應性小膠質細胞，缺血再灌注損傷22 h缺血中心區內充滿小膠質細胞。還有研究提示，再灌注損傷可觸發E選擇素mRNA的表達[9]。這些實驗提出抗炎治療是神經保護措施的理論依據。

　　25 細胞凋亡不僅在發育過程中，而且在疾病發生中越來越受到人們的重視，它可能參與腫瘤、老年性癡呆等神經退變性疾病、艾滋病等疾病發生[10]。以前的研究認為，腦缺血過程中的細胞死亡是一種被動的壞死，然而最近的研究提示，缺血缺氧可能誘發神經細胞凋亡[11]，實驗發現在缺血性損害的急性期及遲發性神經無損害期，凋亡細胞均存在，而在遲發性神經元死亡期以細胞凋亡為主。缺血性損害的急性期，凋亡細胞與壞死細胞并存，提示神經細胞凋亡與壞死均參與腦缺血急性期細胞損害，但各自程度與缺血損害的輕重有關。輕度缺血時壞死表現輕微，細胞凋亡成為細胞損害的主要形式。在遲發性神經元損害期，無論是輕度缺血還是重度缺血，細胞凋亡均是細胞丟失的主要形式。

　　26 神經營養因子(NTFs)是一類由神經元靶細胞分泌的蛋白質或多肽分子，與相應受體特異地結合后，被軸突末端攝取，經軸漿逆行運輸至神經元胞體，維持神經元存活，促進神經生長。神經生長因子(NGF)的缺失往往導致神經元胞體和軸突的變性并進而死亡，而神經元的死亡往往遲發于NGF的缺失。這一現象說明，NGF的缺失是神經元變性直到死亡這一連續性事情的“觸發點”或“扳機”。纖維生長因子(FGF)具有促進中樞神經系統內神經元、膠質細胞和內皮細胞的存活及生長，并能阻止神經元的逆行性變性，在體外能促進神經元的修復與再生，并能阻止神經元的逆行性變性。

　　3 缺血性卒中的神經保護治療

　　缺血性卒中的治療主要針對兩個問題：一是溶栓治療解決缺血半暗帶的血流灌注，二是保護缺血腦組織，減輕或消除因再灌注而致的損害。但溶栓治療只適用于少數病人，神經保護劑卻有廣闊的應用前景，它能干預缺血半暗帶的病理生理變化，阻斷缺血的級聯反應，減輕再灌注損傷，延長治療時間窗，增強神經細胞對缺血的耐受，防止細胞死亡。

　　神經保護劑種類很多，治療靶向是多方面的，既可以單獨應用，也可以與溶栓聯合應用，臨床試驗涉及到的神經保護劑有許多種，本文主要討論中藥的神經元保護作用。

　　31 抗興奮性氨基酸毒性作用 拮抗EAA興奮性毒性，包括抑制其過度釋放，促進其再攝取，以及抑制其受體活性，對腦缺血損傷具有防治作用。

　　研究表明，預先給予黃芪注射液可使沙土鼠腦缺血后腦組織Glu含量降低，提示黃芪抗缺血性腦損傷的作用與其防止缺血后興奮性氨基酸的升高有關[12]。沙土鼠腦缺血15 min和再灌注48 h后，腦組織Glu和天冬氨酸(Asp)含量明顯增加，加入補陽還五湯原方后可對抗缺血性腦損傷，既可防止缺血時EAA的升高，又可防止再灌注時EAA的升高，主要通過抑制Glu的升高而起作用[13]。銀杏葉提取物能明顯減少缺血再灌注時EAA的釋放[14]。燈盞花素能增強腦缺血再灌注沙土鼠海馬內谷氨酸轉運體功能，減少興奮性氨基酸的釋放，改善模型沙土鼠的學習記憶能力 [15]。

　　32 抗鈣超載的作用 大量實驗表明沙土鼠腦缺血再灌注后補陽還五湯有效成分組成的復方可減輕腦缺血后遲發性神經元損傷，減輕海馬區神經元水腫，通過改善腦組織水鈉代謝，調節腦內花生四烯酸代謝，防止鈣積聚，保護鈉鉀ATP酶而起到抗腦損傷作用[16]。刺五加具有鈣通道阻滯作用，通過阻滯鈣通道，減少血管內皮素釋放，減輕腦水腫和血管痙攣[17]。羚蝎膠囊可以降低膠原酶與肝素復合法大鼠腦出血模型腦細胞內Ca2+的濃度，并可促進急性腦出血患者腦內血腫的吸收，明顯減輕患者神經功能缺損程度[18]。三七總皂苷能非選擇性阻斷受體依賴的鈣通道開放，抑制胞外鈣內流和胞內鈣釋放來防止細胞內鈣離子超載，抑制各種來源激動鈣離子所致的平滑肌收縮[19]。

　　33 抗自由基損傷的作用 刺五加能明顯抑制腦缺血再灌注后腦內MDA的升高，提高SOD等抗氧化酶活性，增加各種損傷所造成腦神經元的存活率，抑制線粒體MDA的升高[20]。丹參可降低新生大鼠缺氧缺血性腦病腦組織內MDA水平，增加GSHPX活性，具有保護缺氧腦細胞的作用 [21]，紅花注射液可明顯升高腦缺血再灌注損傷兔的SOD，降低血漿MDA的濃度。以芳香開竅法用醒腦靜注射液對腦梗死患者進行研究，證明其可以降低大腦海馬區組織中MDA含量，提高SOD活性，有效地清除自由基。清腦益智方藥對缺氧操作的神經細胞培養液中異常增高的LDH釋出量有顯著的降低作用，提高了SOD活力和NSE活性，降低LPO含量，有保護神經細胞的超微結構等作用。

　　34 抗炎癥反應的作用 中藥腦脈通具有解毒降濁、益氣活血作用，可以降低TNF、IL21、IL28水平以減輕缺血病理過程中由TNF、IL21、IL28介導的腦組織損傷。實驗結果表明，腦脈通能改善腦水腫，并對老齡大鼠腦缺血再灌注腦組織神經細胞病理損傷具有明顯保護作用[22]。

　　35 對神經細胞凋亡與基因表達的影響 燈盞花可以防止腦缺血再灌注誘導的PKC激活，從而防止腦缺血再灌注誘導神經元凋亡[23]。腹腔注射黃芪注射液后可抑制P53表達、增強Bcl 2表達，表明黃芪可抑制缺血區促凋亡基因的表達[24]。當歸通過促進Bcl2基因在腦缺血后的表達對半暗帶的細胞凋亡產生抑制作用[25]。

　　川芎嗪可以明顯上調大鼠腦缺血再灌注時皮層和基底節區Bcl2的表達，下調cfos的表達，具有神經保護作用[26]。醒腦靜注射液可顯著抑制腦缺血再灌注誘導的腦神經細胞凋亡，從而起神經保護作用。其機制與清除自由基，下調內源性TNF及白介素1的表達，使缺血再灌注性炎癥反應減輕的作用有關[27]。補陽還五湯及其有效部位方可減少再灌注后5 d海馬CA1區神經細胞凋亡發生的例數[28]。清開靈注射液對缺血再灌注后海馬神經元的凋亡過程具有抑制作用，而對神經細胞具有保護作用， 這種作用可能與其能抑制細胞內鈣超載有關。通脈益智膠囊可使腦缺血再灌注損傷誘導的小鼠海馬神經細胞凋亡指數顯著降低，從而起到一定程度的神經保護作用。

　　36 神經營養因子與神經保護作用

　　361 神經生長因子(NGF)：NGF不僅可以保護神經元急性損傷，對慢性的變性損傷也同樣有效，可以認為它具有很好的神經保護因子特性。梅建勛等參考“血清藥理學”的思路，利用含藥腦脊液來開展研究，可以克服血清藥理學的某些局限性，由此創立了“腦脊液藥理學”的實驗方法。在灌服中藥清腦益智方后，其腦脊液可以明顯促進星形膠質細胞NGF mRNA和蛋白質的表達。而中藥對于星形膠質細胞并無刺激增生作用，說明了清腦益智方對于腦缺血后的神經保護作用。962膠囊能夠明顯促進老年大鼠海馬區NGF及受體TrkA表達，可能是改善其學習記憶功能的藥理學基礎[29]。抗腦衰可使癡呆大鼠額葉、海馬、小腦梨狀細胞層和髓質的NGF表達增強。參烏膠囊能夠明顯促進老年大鼠海馬區NGF及受體TrkA表達，增加神經元數量、減少膠質細胞增生，對于保護和修復神經元，防治AD等神經退行性疾病具有重要意義[30]。

　　362 纖維生長因子(FGF)：最近的動物實驗證實短暫腦缺血后海馬和皮質反應性星形膠質細胞的堿性纖維生長因子(bFGF)免疫活性及其mRNA水平升高，提示bFGF有助于受損組織的修復。有人用Ⅶ型膠原酶誘導大鼠腦出血模型，腦溢安治療腦出血能增強bFGF的表達，抑制TNF蛋白表達，從而使行為學得到改善，這可能是腦溢安促進神經功能修復的主要機制之一[31]。

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