摘要:自身免疫性肝病是一組因自身免疫系統(tǒng)紊亂造成的肝臟疾病，其中部分患者表現(xiàn)為口干、眼干癥狀。臨床中常見自身免疫性肝病患者合并干燥綜合征，就自身免疫性肝病合并干燥綜合征的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、診治要點(diǎn)及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。自身免疫性肝病與干燥綜合征可能存在共同的發(fā)病機(jī)制，制訂并選擇對(duì)二者均有利的治療方案，是今后主要的研究方向。

　　關(guān)鍵詞:肝炎，自身免疫性;干燥綜合征;診斷;治療學(xué)

　　免疫論文投稿刊物：《免疫學(xué)雜志》由中國(guó)免疫學(xué)會(huì)和第三軍醫(yī)大學(xué)主辦，1985年創(chuàng)刊，現(xiàn)為月刊，A4開本，內(nèi)文92頁，銅板紙、彩圖隨文印刷，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)出版物號(hào)：ISSN：1000—8861，國(guó)內(nèi)統(tǒng)一刊號(hào)：CN51—1332/R。

　　自身免疫性肝病(autoimmuneliverdisease，AILD)是一組自身免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)功能失調(diào)引起的肝臟疾病，可進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primarybiliarycholangitis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)。此外，部分AILD同時(shí)具有兩種或以上疾病的一些臨床和病理特征，稱為重疊綜合征(overlapsyndrome，OS)。

　　臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)AILD患者常合并干燥綜合征(Sj�塯ren’ssyndrome，SS)，是自身免疫性炎癥反應(yīng)累及唾液腺和淚腺等外分泌腺體而引起的疾病，主要表現(xiàn)口干燥癥、干燥性角膜炎、皮膚雷諾現(xiàn)象及身體其他部位的干燥，甚至出現(xiàn)神經(jīng)、血液等多系統(tǒng)疾病。本研究探討了AILD和SS的關(guān)系及AILD合并SS時(shí)的診治特點(diǎn)相關(guān)研究進(jìn)展，為臨床醫(yī)師對(duì)AILD合并SS的診斷、治療與預(yù)后判斷提供新的思路。

　　1SS是AILD最常并發(fā)的肝外自身免疫病

　　AILD常與免疫介導(dǎo)的肝外疾病相聯(lián)系。一項(xiàng)研究[1]發(fā)現(xiàn)，1313例AIH患者中有高達(dá)26%的患者同時(shí)患有肝外自身免疫性疾病，而SS是一種與自身免疫相關(guān)的肝外風(fēng)濕性疾病，也稱為自身免疫性外分泌疾病，它在我國(guó)彌漫性結(jié)締組織病患病率中排名第2，女性患者更為常見，男女比例為1∶9～1∶20，發(fā)病年齡多在40～50歲。肝臟參與病原體的免疫反應(yīng)和維持對(duì)自身分子的耐受性，然而，它可能也是自身免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)，有關(guān)研究認(rèn)為肝臟受累是SS中最常見的分泌并發(fā)癥。

　　有高達(dá)20%的SS患者表現(xiàn)出肝功能異常，其中AIH的患病率約為1%[2]。Ramos-Casals等[3]調(diào)查了475例SS患者，發(fā)現(xiàn)PBC和AIH約占SS相關(guān)肝功能障礙的5%。Muratori等[4]對(duì)327例AIH患者和281例PBC患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)SS在這2類患者中的發(fā)生率分別為2.3%和14.5%。然而，在這些PBC患者中，很少檢測(cè)到抗SSA或抗SSB。Gershwin等[5]發(fā)現(xiàn)在1032例PBC患者中，10%合并SS。同樣，英國(guó)一項(xiàng)研究[6]顯示，53%的PBC患者至少有一種肝外自身免疫性疾病，最常見的是SS、自身免疫性甲狀腺疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥;所以針對(duì)PBC患者若有雷諾現(xiàn)象、腎臟表現(xiàn)或其他器官系統(tǒng)受累等跡象，應(yīng)獲得詳細(xì)的病史，并對(duì)自身抗體(如抗核抗體)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以篩查是否同時(shí)存在結(jié)締組織病。

　　2AILD與SS并發(fā)的潛在發(fā)病機(jī)制

　　目前認(rèn)為AILD的發(fā)病由遺傳基因、環(huán)境和免疫系統(tǒng)等多種因素介導(dǎo)，AILD與SS可能是單個(gè)系統(tǒng)自身免疫性疾病中多個(gè)器官參與，或者一種常見的致病途徑連接不同的免疫介導(dǎo)性疾病，其具體機(jī)制尚未明確。目前對(duì)于AILD并發(fā)肝外自身免疫病尤其是SS發(fā)病機(jī)制的研究仍比較局限，查閱文獻(xiàn)提示SS與AILD或許有相似的發(fā)病機(jī)制及流行病學(xué)特征，包括女性占主導(dǎo)地位、發(fā)病年齡段相似以及B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的參與等。

　　2.1遺傳因素

　　PBC患者中有家族史的比例為1.0%～6.4%[7]，兄弟姐妹患病的相對(duì)危險(xiǎn)度約10.5，在雙胞胎PBC患者中，異卵雙胞胎無同時(shí)患病者，而同卵雙胞胎同時(shí)患病率高達(dá)63%[8]。此外，基于PBC患者的女性發(fā)病率較高。在涉及100例PBC患者的研究[9]中，女性PBC患者的外周血白細(xì)胞亞群的X染色體單體的比例遠(yuǎn)高于同齡健康女性，且構(gòu)成T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的X染色體單體比其他細(xì)胞亞群更常見，由X連鎖免疫缺陷的基因造成的肉芽腫和血清IgM增加，都是PBC的特征。

　　在PBC患者中觀察到的性染色體不穩(wěn)定性進(jìn)一步支持了性染色體參與PBC的發(fā)展。另有研究[10]觀察到女性PBC患者外周血細(xì)胞X染色體單體率升高，而男性PBC患者Y染色體丟失率升高。由全基因組關(guān)聯(lián)研究(genomewideassociationstudies，GWAS)[11]證實(shí)，人類白細(xì)胞Ⅱ類抗原(HLAⅡ)位點(diǎn)在PBC患者中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并證實(shí)IL-12及其受體的編碼基因與PBC易感性有關(guān)。

　　關(guān)于SS也有類似的報(bào)道[12]。且PBC、PSC、AIH與HLA單倍型均有顯著的相關(guān)性，F(xiàn)ogel等[13]對(duì)AIH患者進(jìn)行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)肝外自身免疫病更常發(fā)生于一級(jí)親屬患有肝外自身免疫病的人群，因此可以認(rèn)為遺傳在AILD并發(fā)肝外自身免疫病中起重要作用。隨著分子遺傳學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)單核苷酸多態(tài)性和GWAS的研究進(jìn)展，一些學(xué)者認(rèn)為基因在自身免疫病的共病中發(fā)揮主要作用。

　　位于人類染色體2q32的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4是1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SS和PBC的突出風(fēng)險(xiǎn)基因，加之外界環(huán)境的刺激，導(dǎo)致并發(fā)自身免疫病[14]。AILD和SS在臨床上常并發(fā)于同一個(gè)體，具有共同的特點(diǎn)，許多研究人員認(rèn)為，兩種或兩種以上自身免疫性疾病發(fā)生在同一個(gè)體的高患病率表明它們具有共同的遺傳易感性背景。

　　2.2分子模擬機(jī)制

　　分子模擬機(jī)制也可能參與了自身免疫性疾病的發(fā)病過程，在宿主受到病原體感染時(shí)，由于病原體的某些抗原表位與人體一些組織蛋白的抗原表位相似甚至相同，針對(duì)此類病原體的特異性抗體或效應(yīng)T淋巴細(xì)胞可與相應(yīng)的宿主抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而損害相應(yīng)的組織、器官。Matsumoto等[15]研究認(rèn)為，SS與AILD具有相似的免疫炎性反應(yīng)，相關(guān)組織中都存在漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，尤其是CD3+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，提示肝臟可能與唾液腺、淚腺等外分泌腺具有相同的抗原表位，進(jìn)而形成相同的致病機(jī)制。

　　此外，EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等皰疹病毒科病毒都表現(xiàn)出唾液和淚腺組織的趨向性，EBV基因物質(zhì)常在大多數(shù)PBC患者的外周血淋巴細(xì)胞、肝臟和唾液腺中被檢測(cè)到。免疫反應(yīng)對(duì)感染EBV的SS患者的唾液腺上皮細(xì)胞的持續(xù)破壞發(fā)揮重要作用，唾液腺和唾液樣本中EBV的存在與更嚴(yán)重的SS和免疫球蛋白水平的明顯異常相關(guān)[16]。

　　丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位的基因序列在不同物種間具有良好的保守性。PBC患者PDC-E2與大腸桿菌、幽門螺桿菌等微生物的PBC基因序列高度相似，這使微生物與人之間通過分子模擬機(jī)制形成交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)抗線粒體抗體的產(chǎn)生[17]。B淋巴細(xì)胞主要產(chǎn)生自身抗體，SS早期以B淋巴細(xì)胞增生為主，常伴高免疫球蛋白血癥，B淋巴細(xì)胞也可以被PDC-E2激活，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)中的PDC-E2特異性漿細(xì)胞顯著擴(kuò)增和損傷膽管內(nèi)持續(xù)的B淋巴細(xì)胞反應(yīng)[18]。

　　2.3性激素

　　SS、AIH、PBC均多見于中老年女性，提示性激素可能參與這些自身免疫性疾病的發(fā)病。雌激素是通過刺激B淋巴細(xì)胞來調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫反應(yīng)、破壞外分泌腺的分泌功能以及增加抗體的產(chǎn)生而使SS患者發(fā)病。而肝臟膽管上皮細(xì)胞也具有外分泌腺體的功能，故也為SS侵犯的靶器官之一。雌激素受體在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，因此雌激素可以促進(jìn)未成熟樹突狀細(xì)胞向成熟功能樹突狀細(xì)胞分化，通過IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)促進(jìn)輔助性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素。

　　而Ⅰ型干擾素信號(hào)通路的存在，在女性自身免疫性膽管炎的發(fā)生和嚴(yán)重程度中起著重要作用，阻斷或抑制Ⅰ型干擾素信號(hào)通路可預(yù)防女性自身免疫性膽管炎的門靜脈和小葉膽管炎癥、肉芽腫形成及膽管損傷[19]。另外，睪酮可減少人類單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1及腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子，抑制雌性小鼠的肝臟炎癥，而缺乏睪酮的雄性小鼠容易發(fā)生膽管炎[20]。

　　2.4淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及導(dǎo)管上皮的破壞

　　PBC和SS這兩種疾病均起因于上皮細(xì)胞和導(dǎo)管HLAⅡ分子的不適當(dāng)表達(dá)，而CD4+T淋巴細(xì)胞為浸潤(rùn)肝臟導(dǎo)管及唾液腺上皮的同一細(xì)胞。自身免疫性肝損傷與SS均為導(dǎo)管上皮的免疫炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)所致，位置分別是肝臟的導(dǎo)管上皮和唾液腺的導(dǎo)管上皮[21]。Tsuneyama等[22]研究發(fā)現(xiàn)，合并SS的PBC患者的唾液腺上皮細(xì)胞同樣存在PBC自身抗原PDC-E2。

　　Manoussakis等[23]提出了“自身免疫性上皮炎”這一概念，認(rèn)為患者的肝損傷其實(shí)是膽管上皮的損傷，SS不僅容易使膽管上皮發(fā)炎，還會(huì)破壞膽管上皮組織。這些都提示PBC與SS可能存在相同的致病機(jī)制。目前關(guān)于AILD并發(fā)SS的研究多停留于臨床流行病學(xué)方面，上述研究提出了潛在的并發(fā)機(jī)制，但是仍需進(jìn)行更為具體的研究證實(shí)。

　　3并發(fā)SS時(shí)AILD的診斷

　　AILD的診斷是一大難題，且PBC與SS有多個(gè)相似或相同的血清學(xué)、組織學(xué)和臨床特征，二者并存更增加了確診的難度。臨床診斷AILD時(shí)，應(yīng)注意詢問患者有無口干、眼干，篩查SS自身抗體。有較高比例的SS患者有肝功能改變，其主要原因是慢性病毒感染和AILD。SS時(shí)肝臟也可能受累，普遍認(rèn)為是由于淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)肝匯管區(qū)，誘發(fā)體內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)，造成肝組織炎癥及破壞。

　　所以，診斷AILD并發(fā)SS，需要從癥狀、體征、自身抗體譜、組織病理學(xué)表現(xiàn)等方面進(jìn)行考慮。若SS患者有較高的γ-球蛋白水平以及抗線粒體抗體M2亞型陽性，則肝損傷很可能為AILD;反之，則可能是SS時(shí)膽管上皮的非特異性免疫炎癥性損傷。由于AILD合并SS的診斷尚無臨床指南和共識(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)首先掌握AILD各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)[24-26]。

　　4AILD并發(fā)SS的治療

　　AILD的治療藥物主要包括熊去氧膽酸(UDCA)、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素。UDCA可改善部分AILD患者的生化指標(biāo)，AILD晚期應(yīng)用UDCA療效差時(shí)可選擇聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑改善病情。肝移植是治療終末期AILD的有效方式。SS在出現(xiàn)肝損害時(shí)亦可加用UDCA改善肝功能。另外，SS和AILD可能同為免疫介導(dǎo)的上皮炎，具有相似的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)這兩種疾病同一治療靶點(diǎn)的新藥物研究也許是未來的發(fā)展方向。

　　4.1AIH并發(fā)SS的治療

　　對(duì)于AIH患者，當(dāng)ALT/AST>3倍正常值上限(ULN)且IgG>1.5×ULN，或ALT/AST>10×ULN甚至伴有INR>1.5時(shí)，或肝臟中度以上界面炎、進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化伴炎癥活動(dòng)時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)免疫抑制治療，療程一般應(yīng)在3年以上。

　　潑尼松(龍)作為初始治療藥物、2周后加硫唑嘌呤是目前推薦的AIH一線治療方案。潑尼松(龍)起始劑量為30～40mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10～15mg/d。在患者合并血細(xì)胞減少時(shí)，可考慮激素單藥治療，初始劑量可選擇40～60mg/d。布地奈德雖抗炎療效優(yōu)于潑尼松(龍)，但由于可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)優(yōu)勢(shì)，且可能增加門靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。二線治療藥物包括嗎替麥考酚酯、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑和其他免疫抑制藥物[27]。

　　對(duì)SS目前尚無有效藥物能改變其病程。治療目的主要是緩解口干、眼干等癥狀，增強(qiáng)外分泌腺的殘余分泌功能，控制因免疫因素介導(dǎo)的組織和器官損害。除了“人工淚液”、“唾液替代品”等改善眼干、口干的局部治療藥物，針對(duì)于全身的治療藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及羥氯喹等。與AIH治療不同的是，SS最常用的免疫抑制劑為環(huán)磷酰胺。SS患者血液中各種自身抗體和高免疫球蛋白水平提示B淋巴細(xì)胞處于高度活化狀態(tài)，因此針對(duì)B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體也許是目前對(duì)SS治療較有前景的藥物。

　　人源化抗CD20單克隆抗體和抗CD22單克隆抗體能顯著改善口干等主觀癥狀，增加殘存唾液腺功能，穩(wěn)定IgG水平。隨著對(duì)SS發(fā)病機(jī)制的深入研究，生物制劑、毒蕈堿激動(dòng)劑、基因及干細(xì)胞治療等都得到了廣泛研究，一些藥物在臨床上已取得較好療效。對(duì)于AIH并發(fā)SS的患者，尚無統(tǒng)一治療方案。基于上述分析及個(gè)案報(bào)道，可以首選糖皮質(zhì)激素輔以保肝藥物治療。對(duì)于絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松的患者，可以使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素及鈣。SS合并AIH病情進(jìn)展快，復(fù)發(fā)率高，需要長(zhǎng)期小劑量激素維持治療，激素療效不佳時(shí)可加用免疫抑制劑[28]。

　　4.2PBC并發(fā)SS的治療

　　UDCA是目前唯一被國(guó)際指南推薦用于治療PBC的藥物。對(duì)糖皮質(zhì)激素和(或)其他免疫抑制劑治療有效的PBC患者，多伴IgG升高和(或)合并SS。與單純PBC患者相比，PBC合并SS的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑的治療反應(yīng)較好。這提示不能將PBC合并SS與單純PBC相混同[29]。有研究[30]顯示，UDCA聯(lián)合激素治療PBC合并SS效果優(yōu)于單純UDCA治療，可改善部分患者的肝功能并降低免疫球蛋白水平。

　　但高麗霞等[31]將79例PBC合并SS的患者按照用藥不同分成單用UDCA組、UDCA+潑尼松(龍)組、UDCA+硫唑嘌呤組，發(fā)現(xiàn)UDCA與潑尼松(龍)或硫唑嘌呤合用的療效并未優(yōu)于單用UDCA治療，提示免疫抑制劑治療PBC的臨床療效尚不能確定。

　　5并發(fā)SS對(duì)AILD自然進(jìn)程及預(yù)后的影響

　　具有器官特異性的AILD合并可累及多器官系統(tǒng)的SS，對(duì)AILD的自然進(jìn)程及預(yù)后有何影響尚不清楚。有學(xué)者[32]認(rèn)為，合并SS并不會(huì)改變PBC的自然病程，且兩種疾病同時(shí)發(fā)生時(shí)，PBC癥狀通常較輕，很少有嚴(yán)重病例，并且肝臟病理學(xué)多在早期。PBC合并SS組與單純PBC比較，病理分期、肝小葉漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝小葉炎癥無明顯差異[15]。

　　Wong等[33]研究了合并肝外自身免疫病對(duì)AIH的臨床進(jìn)程、長(zhǎng)期預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)對(duì)于AIH患者的治療方式、應(yīng)答、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、肝癌發(fā)生率、肝移植率、生存率均無明顯影響。但國(guó)內(nèi)外也有較少數(shù)相關(guān)研究認(rèn)為，合并SS可能會(huì)改變AILD的特點(diǎn)及預(yù)后。

　　一項(xiàng)對(duì)121例合并SS的PBC患者及172例單純PBC患者的調(diào)查研究[34]發(fā)現(xiàn)，與單純PBC相比，合并SS的患者炎癥反應(yīng)常常更重，如發(fā)熱、血沉、IgG水平、類風(fēng)濕因子陽性率等，提示免疫疾病共存可能加重炎性反應(yīng)。

　　另有研究[35]結(jié)果顯示，合并SS的PBC患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退、間質(zhì)性肺病和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)高于單純PBC患者，且預(yù)后不良。Matsumoto等[15]研究提到PBC合并SS組的淋巴性非化膿性膽管炎發(fā)生率明顯高于單純PBC組。可見，合并SS對(duì)不同AILD的自然進(jìn)程和預(yù)后的影響可能不同，需要更多的研究進(jìn)一步探討。

　　6小結(jié)

　　AILD常合并SS等肝外自身免疫病，兩者對(duì)病情進(jìn)展的相互影響尚不清楚。目前對(duì)這種復(fù)雜情況的診斷和治療尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，臨床上仍主要依賴各自的指南、共識(shí)或經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行診治。深入探討AILD和SS之間的關(guān)系及兩者并存時(shí)的診治策略，是今后不應(yīng)忽視的研究方向。

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