摘要：在無菌原料藥生產過程中應用隔離技術可以實現有效的無菌生產過程控制，這不僅能夠更好地滿足對于產品質量改進要求，也能有效地避免相關操作人員在無菌原料藥生產中受到有害物質、有毒物質的感染與傷害。本文根據在當前制藥中比較常見的隔離技術、隔離器以及隔離系統，對隔離技術在無菌原料藥生產過程中的應用進行分析。

　　關鍵詞：隔離技術;無菌原藥;生產;應用

　　前言：根據我國于2011 年 1 月發布，3月1 日實施的《藥品生產質量管理規范(2010 年修訂)》，以及國家局《關于貫徹實施〈藥品生產質量管理規范(2010 年修訂)〉的通知》(國食藥監安[2011]101 號 )的相關要求與內容來看，各個新建的藥品生產企業、生產車間，其生產過程中必須要滿足新修訂藥品GMP的相關要求[1]。根據新版GMP要求來看，對于藥品制造、生產的隔離操作技術要求較高，根據我國在無菌原料藥生產過程中所應用的隔離技術實際情況來看，還處于初級階段，還需要進行深入地研究與改進。

　　1 隔離技術概述和特點

　　1.1 隔離技術概述

　　無菌技術最早出現于十九世紀中葉。無菌技術最早被用來控制疾病傳染性，并使傷口的感染幾率降低等多個方面。比較典型的例子就是在外科手術中對消毒儀的應用[2]。但是，在當時由于手術環境相對比較封閉，手術室內的空氣流通性較差，無菌技術所發揮的作用有限，無法實現有效地控制傷口感染。在二十世紀四十年代，隨著空氣過濾系統的面試，對無菌技術的進一步發展起到了顯著的推動作用，也使得疾病的傳染性、傷口的感染率控制得到迅猛發展與突破。無菌技術也受到人們的廣泛關注與研究。

　　在當前的醫藥生產和醫學護理中，無菌隔離技術是最主要的技術手段之一。無菌隔離技術通常包含無菌與技術兩個部分內容。所謂無菌，是指，已經被隔離的空間內不含有任何病菌。潔凈度是隔離空間的顯著特點，而隔離則指的是通過應用物理屏障的技術手段，從而使得受控空間與外部環境實現互相隔絕的技術，這是一種絕對隔離[3]。如果在藥物的生產過程中，其生產環境存在病菌則會嚴重影響藥物質量，使藥物質量發生嚴重下降。基于此，就要求必須要使藥物生產環境加強對病菌的清潔與控制，通過應用無菌隔離技術則能滿足藥物生產過程中對于環境的基本要求，因此在無菌原料藥生產過程中，對隔離技術有廣泛的應用。

　　1.2 隔離技術特點

　　Isolator隔離器的特點。Isolator隔離器本身是由高級不銹鋼與玻璃構成的結構，該隔離器在無菌原料藥生產過程中，所需的轉移時間較短，操作起來比較簡便，該隔離器是通過集成H2O2進行消毒的，其GMP潔凈室評級可達到A級，且該隔離器可以進行自動泄漏測試，并能集成無菌測試泵，這也可以更好地滿足相關操作人員的實驗需求[4]。

　　RABS系統的特點。RABS系統是比較常見的隔離系統，該系統中應用了 FFU 系統，可以盡可能地減少泄露問題;通過應用了均流膜，可以盡可能地減少部件外露問題，并使得清潔工作更加方便、容易[5]。由于該系統所使用的支架結構為鋁合金或不銹鋼，圍擋材質為PC玻璃或鋼化玻璃，且連接件為內置式連，使用了衛生型鉸鏈和插銷與進口手套箱。因此，RABS 系統具有鮮明的生物凈化特點。該系統還實現了操作者與 A 級 /ISO5 無菌生產核心區域分離，允許操作者進入的環境為B 級/ISO7 房間，無菌生產核心區域則為關鍵的 A 級 /ISO5區域。

　　上述兩種隔離技術與隔離系統在無菌原料藥生產、制造、測試實驗中均有廣泛的應用。在無菌原料藥生產制造過程中，必要情況下RABS可以開啟小門進行干預操作，Isolator隔離器不允許開啟小門，為滿足Isolator隔離器的干預操作，可以通過手套箱進行操作。由于Isolator隔離器應用手套箱進行的范圍比較有限，因此要求其背景不得超過RAB，通常為D 級或 C 級。

　　2 隔離技術在無菌原料藥生產過程中的應用

　　2.1 應用原則

　　首先，必須要進行無菌測試。通過無菌測試可與對藥品的特殊細菌等進行檢驗，并對藥品是否存在菌類的具體情況進行判定。一旦其檢測的無菌測試值高于理論設計值，則表明該無菌原料藥生產過程中仍舊存在有菌環境，還需要相關的操作人員根據具體情況進行深入分析與討論。

　　其次，必須要保證無菌生產。在制藥環境中，為了保證藥品生產、藥品包裝不受其他因素的影響，必須要保證無菌生產。尤其要做好藥品生產制造過程中的填充、分裝和取樣三個環節的無菌生產控制。要對藥品的填充、分裝和取樣過程進行嚴格檢測，這也可以保證在藥品包裝前尚未受到有毒物質、有害物質以及病毒的污染。相關的操作人員在無菌原料藥生產中應用隔離技術需要確定操作空間的無菌環境的等級，并對各個藥品制造生產過程進行策略，從而實現無菌環境的實時監測與保持，從而有效提升制造的安全性與藥品安全性。

　　最后，必須要做好做毒性物質的圍堵和生活安全的防護。如果在無菌原料藥生產中有病毒進入該環境，則會對人體產生顯著的影響，附著在藥品上的有害物質、有毒物質以及病毒，都會嚴重影響整個藥物的安全。因此，為了保證藥物的安全熊，就必須要在無菌原料藥生產過程中應用無菌隔離技術，從而使得無菌原料藥的生產環境進行隔離，在生產結束后還要對藥品進行毒性檢測。一旦測試結果顯示有毒，則說明在該生產過程中的隔離環境存在問題，還需要再次加測、分析、去除隔離環境中的毒性物質。只有這樣，才能保證藥品安全，從而保證人們制藥操作安全，用藥安全。

　　2.2 應用實例

　　根據隔離技術在無菌原料藥生產制造中的實際應用情況來看，選擇如圖1的兩種隔離系統方案。方案一：緩oRABS——分裝oRABS——軋蓋oRABS;方案二：緩沖oRABS——分裝cRABS——軋蓋oRABS。將鋁桶、外蓋和膠圈做滅菌處理，并通過移動層流車實現和緩沖oRABS門的無縫對接，從而保證其為A級環境。操作員通過應用手套箱將上述部件轉移至緩沖oRABS內，留出一定時間讓緩沖oRABS內轉移部件自凈，然后備用。

　　物料經過整粒處理后被真空輸運至緩沖料倉，操作員啟動分裝系統程序，將緩沖oRABS內自凈后的鋁桶、外蓋和膠圈等輸送至分裝oRABS或cRABS內，然后對藥品進行分裝，分裝過程中在鋁桶與分裝頭達到對接狀態然后沖料填裝。該填裝系統會根據物料性質不同來精確計量。在一桶分裝結束后，將分裝好的藥品移動到加蓋工位并定位。通過應用機械手來抓取內蓋，并加蓋、壓緊內蓋。將壓緊內蓋的產品輸送至軋蓋oRABS內，操作員通過應用手套來為其加上外蓋，然后使其自動軋蓋，軋蓋結束后將該產品轉動到下一個操作工序。

　　無菌技術論文投稿刊物：《化工設計通訊》為化工類科技期刊，旨在幫助讀者運用化工基礎理論與知識，解決化工研究與生產中所遇到的實際問題，提高行業生產技術水平，推廣和交流新產品、新技術、新材料、新設備、新工藝。

　　3 結束語

　　綜上所述，由于新版GMP對無菌藥品生產過程要求不斷提升，藥品生產商、藥品制造企業要想達到要求，必須要對其硬件設施與軟件管理進行全面的改進與改良，針對藥品生產中一些高污染風險操作必須要在隔離操作器中完成生產制造。因為在制藥工業中，通過在藥品的無菌生產過程控制與生物實驗中應用隔離技術，一方面可以更好地滿足對于產品質量改進的需求，另一方面也能減少與避免藥品制造操作者在無菌原料藥生產過程中受到有害物質與有毒物質的損害，并使得制藥工業的運營成本有效降低。

　　在無菌原料藥生產過程中應用無菌隔離技術，通過構建物理屏障，從而使得所受操控空間和外部環境互相隔絕，使操作者能夠處于高度潔凈與持續有效的操作空間，并保證整個無菌原料藥的制作與生產過程都實現無菌控制。與傳統的潔凈技術相比，隔離技術能夠與外界完全隔離，只需要通過CPA則可進行空氣交換，也可以使外界污染通過核定隔離艙內的壓力形式被隔絕在外。

　　與此同時，還可以通過自動氣體滅菌器來實現滅菌，從而使得操作器中的氣體分布更加均勻，使用效果更好，也更容易進行無菌原料藥的藥品驗證工作。此外，由于應用隔離技術可以將雙門傳遞技術完全屏蔽，從而有效提升無菌原料藥實驗操作的便捷性、實效性，并有效控制與降低操作和后期維護的成本。因此，為了促進我國無菌原料藥生產過程控制，還需加強對隔離技術的持續研究。

　　參考文獻：

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　　朱春平，朱國慶，王小萌，等.符合新版GMP規范的含氫化車間無菌化學原料藥車間設計[J].文摘版：工程技術(建筑),2016(4):133-133.

　　韓源，和云龍.無菌原料藥的無菌工藝模擬試驗要點[J].機電信息， 2017(29).

　　黃世鋮.無菌原料藥生產管理中無菌工藝驗證的必要性及方法研究[J].化工設計通訊，2016,42(2):122-123.

　　作者：全云剛